Indice

Capitolo 1. Le distrofie muscolari

Capitolo 2. La Distrofia Muscolare di Duchenne

2.1 Epidemiologia

2.2 Eziopatogenesi

2.3 Diagnosi

2.4 Evoluzione clinica

Capitolo 3. Problematiche associate alla DMD

3.1 Problematiche cardiache

3.2 Problematiche respiratorie

3.3 Problematiche ortopediche

3.4 Problematiche gastrointestinali e nutrizionali

3.5 Problematiche del neurosviluppo

Capitolo 4. Valutazione del bambino con DMD

Capitolo 5. Trattamento

5.1 Trattamenti in fase di sperimentazione

5.2 Trattamento farmacologico

5.3 Trattamento chirurgico

5.4 Trattamento ri-abilitativo

5.4.1 Trattamento fisiokinesiterapico

5.4.2 Trattamento respiratorio

Capitolo 6. Coinvolgimento del SNC nella DMD

Capitolo 7. Il disturbo dello spettro autistico

Capitolo 8. Caso clinico

8.1 Osservazione iniziale e trattamento

8.2 Osservazione intermedia e trattamento

8.3 Osservazione finale e trattamento

Conclusioni

Bibliografia

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Introduzione

La distrofia muscolare di Duchenne (DMD) è una delle malattie genetiche neuromuscolari più gravi e diffuse dell’infanzia che interessa principalmente il sesso maschile. Si tratta di una patologia legata al cromosoma X, causata da una mutazione del gene Xp21, responsabile della produzione di distrofina, una proteina fondamentale per la stabilità e la funzionalità delle fibre muscolari. La malattia si manifesta generalmente nella prima infanzia, con i primi segni evidenti già intorno ai 2-3 anni di età. I bambini con DMD iniziano a mostrare ritardo nello sviluppo motorio, difficoltà nella deambulazione, debolezza muscolare a carico degli arti inferiori e frequenti cadute; con il progredire della malattia, la perdita di forza si estende anche agli arti superiori, ai muscoli respiratori ed al cuore, compromettendo gravemente l'autonomia motoria e la qualità della vita del paziente. In assenza di trattamento, la maggior parte dei pazienti perde la capacità di deambulazione autonoma entro la prima decade di vita e sviluppa insufficienza respiratoria e cardiaca nella tarda adolescenza, causando un notevole abbassamento delle aspettative di sopravvivenza. Solitamente la persona affetta è riconoscibile da alcuni segni caratteristici quali segno di Gowers, andatura anserina e cammino in punta di piedi. Nonostante i significativi progressi nella gestione clinica e terapeutica, la DMD rimane ad oggi una patologia incurabile, con un decorso inesorabile e che richiede un approccio multidisciplinare volto a migliorare e prolungare la qualità e l’aspettativa di vita dei pazienti. L’approccio terapeutico prevede l’intervento di un’equipe composta da fisioterapista, neuropsichiatra infantile, TNPEE, logopedista, fisiatra, ortopedico, neurologo e psicologo, così da poter prendere in carico globalmente il paziente e le sue problematiche. Negli ultimi decenni sono stati fatti numerosi progressi in campo medico che hanno condotto ad un aumento dell’aspettativa di vita dei soggetti con DMD: la terapia universalmente utilizzata è rappresentata dai corticosteroidi, che agiscono prevalentemente intervenendo sui processi infiammatori e riducendo le reazioni immunitarie coinvolte nella progressione della malattia; a ciò si associano numerose terapie sperimentali che agiscono a livello genetico, cercando di ristabilire la produzione di distrofina. Al trattamento genetico-farmacologico, la letteratura è concorde nell’asserire che i bambini con DMD debbano essere trattati da un punto di vista riabilitativo per preservare l’articolarità, la lunghezza e la forza muscolare e garantire una funzionalità motoria ed un’autonomia quanto migliore possibile. Il deficit di distrofina caratteristico della DMD rappresenta una problematica non soltanto a livello muscolare ma anche a livello dello sviluppo del SNC, in quanto varie isoforme svolgono un ruolo cruciale a livello dello sviluppo neuronale, comportando un rischio di compromissione cognitiva e sintomi neuropsichiatrici maggiore rispetto alla popolazione generale. Tra le condizioni più frequentemente associate alla DMD vi è il disturbo dello spettro autistico (ASD), una condizione neuroevolutiva complessa, caratterizzata da difficoltà persistenti nella comunicazione sociale e nella reciprocità interpersonale, oltre a comportamenti e interessi ristretti e ripetitivi, coinvolgendo le sfere della comunicazione, delle interazioni sociali e del comportamento e compromettendo lo sviluppo socio-relazionale e cognitivo. Di conseguenza, il trattamento dei soggetti con DMD deve essere integrato con un approccio che tenga conto delle difficoltà cognitive, socio-emozionali e comportamentali associate. Questo implica la necessità di interventi mirati che, oltre a gestire le complicanze fisiche della malattia, affrontino anche le problematiche neuropsichiatriche. Interventi di tipo psicologico, psicoeducativo e comportamentale, uniti a un supporto alle funzioni cognitive, sono fondamentali per migliorare la qualità della vita di questi pazienti e per garantire un supporto adeguato sia a livello motorio che neuropsichico ed in questi termini un ruolo fondamentale lo riveste il terapista della neuro e psicomotricità dell’età evolutiva (TNPEE).

L'obiettivo di questa tesi è di approfondire le caratteristiche cliniche, genetiche e molecolari della DMD, con un focus specifico sul coinvolgimento del sistema nervoso centrale e sulle implicazioni neuropsichiatriche, tra cui la correlazione con il disturbo dello spettro autistico, e soffermarsi sull’approccio riabilitativo multidisciplinare messo in atto nel trattamento di questi soggetti, facendo particolare riferimento al ruolo del TNPEE.

Il capitolo I introdurrà le distrofie muscolari, descrivendone le principali caratteristiche, le modalità di trasmissione genetica e le classificazioni basate sul tipo di coinvolgimento muscolare e sulle alterazioni genetiche sottostanti. Questa sezione fornirà un quadro generale delle diverse forme di distrofia muscolare, fungendo da base per la trattazione specifica della DMD nei capitoli successivi.

Il capitolo II si incentrerà nel dettaglio sulla Distrofia Muscolare di Duchenne. Si ripercorrerà la storia della condizione, a partire dalla prima descrizione fatta da Meryon, fino alle attuali definizioni cliniche. Saranno descritte le caratteristiche epidemiologiche della patologia, si approfondiranno i meccanismi eziopatogenetici alla base, verrà analizzato l’iter diagnostico e gli strumenti attualmente disponibili che lo caratterizzano ed infine verrà valutato il processo evolutivo della malattia, con un focus sui segni e sintomi caratteristici.

Nel capitolo III verranno analizzate le problematiche associate alla DMD, in quanto condizione che comporta un coinvolgimento ed una serie di sequele multiorgano. In particolare, verrà analizzato il coinvolgimento cardiaco e respiratorio, causato in maniera diretta dal deficit di distrofina a livello muscolare, verranno esaminate le problematiche ortopediche, causate dalla progressione della patologia e dalla diminuzione della mobilità del soggetto, le problematiche di natura gastrointestinale e le problematiche neurocognitive e comportamentali frequentemente presenti nei soggetti con DMD.

Il capitolo IV porrà particolare attenzione all'importanza di un monitoraggio costante per la gestione ottimale della patologia ed agli strumenti di valutazione utilizzati per monitorare la componente motoria e quindi la progressione della malattia, ma anche rispetto agli strumenti utilizzati per valutare il grado di coinvolgimento cardiaco e respiratorio, le problematiche di natura ortopedica, gastrointestinale ed il funzionamento cognitivo-comportamentale del soggetto.

Il capitolo V verterà sulle strategie terapeutiche attualmente utilizzate per la gestione del soggetto con DMD. Saranno descritte le opzioni di trattamento genetico, oggetto di numerosi recenti studi, e le terapie farmacologiche, volte a controllare il processo infiammatorio associato al deficit di distrofina e le problematiche associate. Verranno inoltre analizzati i trattamenti chirurgici utilizzati per correggere le complicanze ortopediche e migliorare la qualità della vita del paziente ed un'attenzione particolare sarà riservata al trattamento riabilitativo, definito come precoce, intensivo, specifico e multidisciplinare, in quanto richiede il coinvolgimento di diverse figure specialistiche, con attenzione specifica sul trattamento fisioterapico, respiratorio e neuropsicomotorio.

Nel capitolo VI si esaminerà il coinvolgimento del sistema nervoso centrale nella DMD, con attenzione particolare al ruolo della distrofina a livello cerebrale. Si analizzeranno le conseguenze del deficit di distrofina nel SNC e il suo impatto sulle funzioni cognitive e comportamentali, con particolare attenzione al rischio aumentato di sviluppare disturbi del neurosviluppo nei soggetti affetti da DMD.

Il capitolo VII analizzerà il disturbo dello spettro autistico (ASD), una delle condizioni più frequentemente associate alla DMD, soffermandosi sulle caratteristiche principali, sui fattori causali e le alterazioni cerebrali caratteristiche del disturbo, oltre che sul soddisfacimento di specifici criteri necessari per porre diagnosi e sulle strategie di intervento farmacologico e non attuate per la gestione del soggetto.

Il capitolo VIII si baserà su un caso clinico di particolare rilevanza: il caso di G., un bambino affetto sia da DMD che da ASD. Verrà descritta in dettaglio la storia clinica di G., evidenziando le sfide terapeutiche legate alla compresenza di queste due condizioni e le strategie multidisciplinari adottate per il suo trattamento. Si esploreranno i risultati ottenuti in termini di miglioramento delle abilità motorie, cognitive e comunicative, nonché l'impatto del percorso terapeutico sulla qualità della vita.

In conclusione, questa tesi vuole contribuire alla comprensione delle interazioni complesse tra DMD e ASD, proponendo una riflessione sull'importanza di un approccio integrato e multidisciplinare nella gestione clinica di pazienti affetti da patologie muscolari degenerative associate a disturbi del neurosviluppo.

Tesi di Laurea di: Philip SPANÒ

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Capitolo 1. Le distrofie muscolari

Le distrofie muscolari sono un gruppo di disordini con base genetica appartenenti alle malattie neuromuscolari, caratterizzate da mutazioni che colpiscono i geni responsabili della struttura e della funzione muscolare, con conseguente e progressiva atrofia e debolezza muscolare di distribuzione e gravità variabili.

Le distrofie muscolari come disturbi individuali sono relativamente rare, con un’incidenza globale di 1 individuo su 5.000-10.000, ma come gruppo rappresentano una frazione considerevole dei pazienti con malattie neuromuscolari; tuttavia, risulta difficile ottenere stime accurate sulla prevalenza a causa di vari fattori quali l’ampia gamma di gravità della malattia, le variazioni dell’età di esordio e la complessità dei test genetici necessari per la diagnosi.

Figura 1. Immagine che confronta un muscolo normale ed un muscolo distrofico.

Esistono diversi tipi di distrofia muscolare, ognuno caratterizzato da una mutazione genetica e da una fisiopatologia specifica, tuttavia possiamo identificare delle caratteristiche comuni. In particolare, vi è un interessamento del gene della distrofina, che è il più grande nel genoma umano con 79 esoni; proprio a causa delle sue immense dimensioni (>2 x 106 basi) è soggetto a un alto tasso di mutazioni spontanee. Questo processo degenerativo può verificarsi in tutto il corpo, interessando diversi gruppi muscolari e dando origine a diversi sintomi e complicazioni (LaPelusa et al., 2024). La mancanza di distrofina comporta un aumento della permeabilità di membrana nelle fibre muscolari, provocando un aumento dell’entrata degli ioni calcio nella cellula e di conseguenza un aumento degli enzimi che degradano la struttura delle fibre; questa infiammazione e degenerazione delle fibre muscolari avvia un processo di rigenerazione da parte delle cellule satelliti che però nel tempo diventa meno efficiente, causando una progressiva perdita di tessuto muscolare che viene sostituito da tessuto connettivo e tessuto adiposo (figura 1).

Oltre ai segni tipici della distrofia muscolare, cioè debolezza muscolare e atrofia, che comportano difficoltà nel movimento, tra cui correre, saltare e salire le scale, insieme a crampi muscolari e rigidità, con la progressione della malattia possono insorgere complicanze respiratorie e cardiache a causa dell'impegno dei muscoli responsabili della respirazione e della funzione cardiaca.

Storicamente le distrofie muscolari sono state classificate in base all’età di insorgenza, al modello principale di coinvolgimento muscolare e ad altre caratteristiche cliniche ed i sottotipi sono stati definiti in base all’ereditarietà ed al difetto genetico, se noto; ad oggi è emerso che vi è un’ampia variabilità di difetti genetici che può dar luogo a quadri fenotipici simili, ed al contrario, vi è un’ampia variabilità fenotipica tra soggetti con lo stesso quadro genotipico (Carter J. C. et al., 2018).

Sulla base della distribuzione della debolezza muscolare predominante si possono identificare sei forme principali (figura 2), con l’aggiunta di una settima forma congenita:

• distrofia muscolare congenita: è caratterizzata da ipotonia e debolezza muscolare presente alla nascita o che si manifesta entro i primi sei mesi di vita. La maggior parte dei bambini colpiti potrebbe riuscire a stare in piedi con sostegno ma pochi raggiungono la deambulazione. La debolezza muscolare nella maggior parte dei casi non è progressiva, ma con l'immobilità si sviluppano molte contratture e retrazioni articolari. Le aspettative di vita a lungo termine non risultano positive poiché nonostante la funzione cardiaca sia nella norma molti pazienti sviluppano gravi problemi respiratori e di alimentazione.
• distrofia muscolare di Duchenne e Becker (DMD e DMB): la debolezza è principalmente prossimale, progressiva e spesso asimmetrica e la perdita della deambulazione avviene intorno alla fase adolescenziali, con variazioni individuali. Le problematiche respiratorie ed il coinvolgimento cardiaco rappresentano la causa principale di morte che sopraggiunge più precocemente nella DMD rispetto alla DMB.
• distrofia muscolare di Emery-Dreifuss: è caratterizzata da una triade sintomatologica rappresentata in primo luogo da contratture precoci dei tendini di Achille, dei gomiti e dei muscoli cervicali posteriori, in secondo luogo da atrofia muscolare lentamente progressiva e debolezza con distribuzione omero-peroneale, ed in terzo luogo da cardiomiopatia, che di solito si presenta come difetti di conduzione cardiaca, che vanno dalla bradicardia sinusale, al prolungamento dell'intervallo PR, al blocco cardiaco completo che porta all’improvvisa morte del soggetto.
• distrofia muscolare dei cingoli: la debolezza va ad interessare principalmente la muscolatura prossimale del cingolo pelvico e del cingolo scapolare e frequentemente si associa un coinvolgimento cardiaco significativo.
• distrofia muscolare facio-scapolo-omerale: i gruppi muscolari coinvolti sono i muscoli facciali, i muscoli stabilizzatori scapolari ed i muscoli della parte superiore del braccio. In alcuni soggetti vi può essere anche un coinvolgimento della muscolatura distale degli arti inferiori; molto spesso la debolezza si presenta in maniera asimmetrica.
• distrofia muscolare distale: vi è un coinvolgimento della muscolatura distale, sia degli arti superiori ed inferiori, con la debolezza che può insorgere precocemente (prima dei 30 anni) o tardivamente (dopo i 40 anni).
• distrofia muscolare oculofaringea: vi è un coinvolgimento dei muscoli extraoculari e dei muscoli facciali superiori, con debolezza del collo e dei muscoli prossimali degli arti superiori e inferiori. Caratteristica principale di questa forma ad insorgenza tardiva è la disfagia e la ptosi (Emery A. E., 2002).

 

Figura 2 - Distribuzione della debolezza muscolare predominante nei diversi tipi di distrofia. A tipo Duchenne e Becker; B tipo Emery-Dreifuss; C tipo cingolare; D tipo facio-scapolo-omerale; E tipo distale; F tipo oculofaringea (Emery A. E., 2002).

Prendendo in considerazione le modalità di trasmissione ed il coinvolgimento genetico si possono invece distinguere:

trasmissione autosomica dominante, autosomica recessiva e legata all’x:

• Distrofia muscolare di Emery-Dreifuss, attribuita a un difetto recessivo legato all'X nella proteina nucleare emerina in posizione Xq27-28; questa variante può anche derivare da un difetto autosomico recessivo o autosomico dominante nelle proteine della lamina nucleare interna lamina A/C sul cromosoma 1.

trasmissione autosomica dominante ed autosomica recessiva:

• Distrofia muscolare dei cingoli, attribuita a coinvolgimento di diversi geni che causano carenze di proteine come il sarcoglicano, la calpaina, il distroglicano e la disferlina, oltre che un potenziale coinvolgimento di telethonin, lamina A/C, miotilina e caveolina-3;
• Distrofia pelvi-femorale;
• Distrofia scapolo-omerale.

trasmissione autosomica dominante:

• Distrofia facio-scapolo-omerale, attribuita ad una delezione autosomica dominante sul cromosoma 4. Circa il 95% dei casi deriva da una mutazione nella regione D4Z4, che porta alla distrofia muscolare facio-scapolo-omerale 1, ma anche altre aree, come la regione SMCHD1, possono causare questa malattia;
• Distrofia muscolare miotonica, deriva da un'alterata espressione della distrofia miotonica protein chinasi (DMPK).  È causata da una sequenza di ripetizione del trinucleotide CTG autosomica dominante. A causa dell'espansione delle sequenze ripetute di trinucleotidi (CTG), si verifica un fenomeno noto come amplificazione e anticipazione, in cui i membri della famiglia sviluppano la malattia in età progressivamente più precoce attraverso le generazioni. Questo difetto è classicamente associato al cromosoma 19, tuttavia una seconda forma può verificarsi sul cromosoma 3q;
• Distrofia muscolare oculofaringea, è causata da una ripetizione del trinucleotide GCG autosomica dominante, con conseguente trasferimento di mRNA carente dal nucleo;
• Distrofia scapolo-peroneale.

trasmissione autosomica recessiva:

• Distrofia muscolare congenita, causata da una mutazione del gene della proteina sarcolemmale della merosina, a cui possono associarsi carenze o mutazioni nella laminina-alfa 2, nel collagene di tipo VI, nell'integrina-alfa 7 e nelle glicosiltransferasi.

trasmissione legata all’x:

• Distrofia muscolare di Becker, causata da una mutazione nel gene localizzato sul braccio piccolo del cromosoma X nella posizione del locus Xp21 della proteina muscolare distrofina, trasmesso in modo recessivo legato all'X;
• Distrofia muscolare di Duchenne, causata da una mutazione del gene della distrofina localizzata sul braccio piccolo del cromosoma X in posizione Xp21. Tale mutazione può derivare da un processo spontaneo, “ex novo”, che si verifica in un terzo dei casi, o legata alla trasmissione materno-fetale nei restanti due terzi dei casi. Questa mutazione si traduce in una proteina distrofina non funzionale, portando a effetti simili a quelli osservati nella distrofia muscolare di Becker.

Trattandosi di condizioni correlate al cromosoma X la manifestazione clinica va a riguardare il sesso maschile, in quanto presenta un corredo cromosomico XY, mentre il sesso femminile, con corredo cromosomico XX, rappresenta lo status di portatore sano e quindi in grado di trasmettere la malattia senza presentare una manifestazione clinica, ad eccezione di casi particolari come la sindrome di Turner, l'inattivazione distorta del cromosoma X, la traslocazione del gene mutato in un autosoma o la disomia uniparentale (LaPelusa et al., 2024).

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Capitolo 2. La Distrofia Muscolare di Duchenne

La Distrofia Muscolare di Duchenne è stata descritta in maniera clinica e dettagliata per la prima volta nel 1861 e successivamente nel 1868 da G.B.A. Duchenne, da cui il disturbo prende il nome, sebbene in realtà un medico inglese, E. Meryon, ne descrisse i particolari ben 10 anni prima.

In particolare, in occasione di una riunione della Royal Medical and Chirurgical Society nel 1851, Meryon descrisse otto ragazzi che presentavano: deperimento, debolezza muscolare ingravescente, precoci difficoltà deambulatorie e di salto e morte in età adolescenziale. All’autopsia e all’esame microscopico muscolare svolti sul cadavere di uno di questi, egli commentò dicendo:

“Il midollo spinale stesso e le membrane erano perfettamente sane e di aspetto naturale; le fibre muscolari primitive striate sono state trovate completamente distrutte, l’elemento sarcoso è stato diffuso e in molti punti convertito in globuli d’olio e materia granulare, mentre il sarcolemma o la tunica della fibra elementare è stato scomposto e distrutto” (Emery A. E., 1993).

Meryon era convinto che si trattasse di un disturbo caratterizzato da familiarità, con un interesse principale del sesso maschile, non dovuto ad un coinvolgimento dei neuroni spinali bensì ad un interessamento primitivo del muscolo.

Successivamente Duchenne descrisse la malattia nell’edizione del 1861 del suo libro sulla stimolazione elettrica del muscolo, denominandola “paraplegia ipertrofica del bambino da cause cerebrali”. In seguito, nel 1868, facendo anche riferimento agli studi di Meryon, Duchenne riuscì a stabilire che la malattia era primitivamente di natura muscolare e formulò i seguenti criteri per la diagnosi, tuttora validi:

1. debolezza muscolare, che si manifesta inizialmente negli arti inferiori;
2. lordosi e andatura anserina;
3. ipertrofia di alcuni o di tutti i muscoli interessati;
4. decadimento progressivo della forza muscolare;
5. diminuzione progressiva della contrattilità muscolare indotta da stimolazione elettrica;
6. assenza di febbre, disturbi del sensorio, della vescica e dell’intestino (G. Salviati & R. Betto, 1999)

Un altro studioso che attenzionò tale condizione fu W.R. Gowers che, nel 1879, mise in evidenza il carattere ereditario della malattia e la probabile trasmissione materna e descrisse dettagliatamente le particolari modalità impiegate dal bambino per alzarsi da terra a partire da una posizione prona, ad oggi definite “segno di Gowers”.

Oggi la distrofia muscolare di Duchenne viene definita come uno dei disturbi neuromuscolari più diffusi, legata al cromosoma X, in particolare a mutazioni del gene della distrofina, caratterizzata da progressiva debolezza muscolare e atrofia dovuti all'assenza della proteina distrofina che causa la degenerazione del muscolo scheletrico e cardiaco (Falzarano M. S. et al., 2015).

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2.1 Epidemiologia

Secondo uno studio di revisione sistematica e di meta-analisi effettuato a livello globale, la prevalenza della distrofia muscolare di Duchenne è stimata a 4.8 ogni 100.000 abitanti (Salari N. et al., 2022).

La DMD interessa principalmente il sesso maschile, difatti nel sesso femminile la malattia è molto rara (< 1 per milione) ed è limitata ad individui con particolari condizioni quali la sindrome di Turner o traslocazioni e mutazioni bialleliche che coinvolgono il gene della DMD. Le portatrici femmine sono solitamente asintomatiche ma, in alcuni casi, possono presentare un quadro clinico simile alla distrofia muscolare di Becker. Circa il 2.5-19% delle portatrici presenta sintomi muscolo-scheletrici e il 7.3-16.7% sviluppa cardiomiopatia dilatativa; possono inoltre presentare ulteriori sintomi cardiaci, tra cui un ecocardiogramma anomalo senza coinvolgimento muscolare (Duan D. et al., 2021).

Secondo uno studio condotto in riferimento all’epidemiologia della DMD in Italia, la prevalenza nella popolazione generale è di 1.7-3.4 casi ogni 100.000 abitanti, mentre la prevalenza alla nascita è di 21.7-28.2 ogni 100.000 nati vivi maschi (Orso M. et al., 2023).

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2.2 Eziopatogenesi

La DMD è causata da un difetto del gene della distrofina, situato a livello del braccio corto del cromosoma X in posizione Xp21. Tale difetto, che deriva o da una mutazione frameshifting (delezione o duplicazione che coinvolge un numero di nucleotidi non divisibile per tre) o da mutazioni non-sense (una mutazione puntiforme in cui il codice per un codone per un amminoacido viene cambiato in un codone di stop), causa il troncamento prematuro della traduzione proteica, portando ad avere una distrofina non funzionale e instabile, a differenza della distrofia muscolare di Becker in cui le mutazioni al centro del gene mantengono il frame di lettura (delezioni o duplicazioni contenenti un numero di nucleotidi divisibile per tre) e consentono la produzione di distrofina con meno ripetizioni ma parzialmente funzionante (Duan D. et al., 2021).

La distrofina è un’importante proteina muscolare che si localizza a livello del versante intracellulare della membrana sarcoplasmatica, prendendo contatto tramite il dominio N-terminale con l’actina del citoscheletro contrattile, e tramite la testa C-terminale con il distroglicano, una proteina transmembrana che prende contatto con le proteine della matrice extracellulare. Alla distrofina e al distroglicano si associano anche i sarcoglicani e altre proteine che costituiscono il cosiddetto “complesso distrofina/glicoproteine” (DGC), che riveste importanti funzioni strutturali di stabilizzazione del collegamento meccanico fra il citoscheletro contrattile e la matrice (Bello L. & Pegoraro E., 2019). Il ruolo primario della distrofina è quindi quello di fissare il citoscheletro alla matrice extracellulare e qualsiasi sua disfunzione altera la trasmissione della tensione nei muscoli in contrazione.

Oltre ad un ruolo di stabilizzazione meccanica la distrofina e il DGC sono attivi in diverse altre vie di segnalazione molecolare e processi biologici, fra cui:

• la NO-sintasi neuronale, responsabile della produzione di ossido nitrico (NO) nella fibra muscolare, che ha un importante ruolo di segnalazione paracrina soprattutto per quanto riguarda la vasodilatazione durante lo sforzo muscolare: nei soggetti con DMD, a causa dell’assenza di distrofina, durante l’esercizio fisico, quando il fabbisogno di O2 aumenta, può verificarsi un’ischemia muscolare che contribuisce al danno del tessuto muscolare ed all’incremento del livello di infiammazione;
• la promozione dell’aggregazione di specifici canali sulla membrana che hanno un ruolo nella regolazione della permeabilità di membrana per vari ioni, primariamente il calcio: nei soggetti con DMD è possibile osservare un aumento delle concentrazioni di calcio citosolico, derivante da microlesioni meccaniche della fibra muscolare, che porta all’attivazione delle proteasi, in particolare delle calpaine, con conseguente distruzione dei costituenti della membrana che, a sua volta, comporta un ulteriore aumento dell’ingresso di ioni calcio (Deconinck N. & Dan B., 2007);
• la rigenerazione muscolare in caso di lesioni: nella DMD lo smontaggio del DCG compromette l'impegno miogenico delle cellule satellite che normalmente, grazie anche al complesso proteico associato alla distrofina, vengono divise asimmetricamente e promuovono la riparazione del tessuto;

Nella DMD il deficit di distrofina comporta il disassemblamento del DCG e l’indebolimento del sarcolemma, che diventa altamente suscettibile al danno da contrazione causando delle microlesioni della membrana cellulare. Questo danno provoca la fuoriuscita di creatina chinasi (CK) da ogni cellula muscolare danneggiata ed il suo aumento a livello ematico comporta l’instaurarsi di una risposta infiammatoria (LaPelusa A. et al., 2024).

Tale condizione causa anche il formarsi di organelli difettosi e costituenti cellulari alterati nel muscolo, che non vengono rimossi dal processo di autofagia, poiché risulta gravemente represso, causandone l'accumulo. Durante la fase iniziale della malattia, il muscolo degenerato viene riparato tramite rigenerazione; tuttavia, nelle fasi successive, le cellule muscolari morte vengono sostituite da tessuto adiposo e fibrotico a causa della ridotta capacità rigenerativa e dell’ambiente infiammatorio cronico del muscolo (Duan D. et al., 2021).

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2.3 Diagnosi

La diagnosi di distrofia muscolare di Duchenne parte da un’osservazione da parte dei genitori, nei bambini con età compresa tra i 2 ed i 4 anni, di un ritardo nelle tappe di sviluppo motorio, facile faticabilità, ipostenia muscolare, modalità anomale nei passaggi posturali (es. segno di Gowers); occasionalmente possono essere riscontrati anche un deficit cognitivo ed un ritardo del linguaggio (Duan D. et al., 2021).

Successivamente all’osservazione di questi segni si procede andando a valutare dei parametri a livello ematico, che molto spesso vengono riscontrati occasionalmente. In particolare, vengono attenzionati:

• creatinina chinasi o fosfochinasi (CK o CPK), che risulterà notevolmente aumentata raggiungendo anche valori >20.000 U/L, indice di danno muscolare;
• alanina transaminasi (ALT) ed aspartato aminotransferasi (AST), che risulteranno anch’essi aumentati nei pazienti a causa del danno muscolare in corso e dell'elevata espressione di questi enzimi nel muscolo scheletrico;
• lattato deidrogenasi (LDH);
• transaminasi glutammico-ossalacetica (GOT);
• transaminasi glutammico-piruvica (GPT).

La conferma della diagnosi di DMD non può basarsi solo ed esclusivamente sui livelli elevati di CPK, per cui risulta necessaria la conferma tramite test genetici. I test che vengono più frequentemente utilizzati sono MLPA (Multiple Ligation Probe Amplification analysis) e CGH array.

L’MLPA è una metodica mirata a una quantificazione del numero di copie di ciascuno dei 79 esoni del gene DMD a livello genomico, che normalmente sono 1 copia nei maschi e 2 copie nelle femmine. Il riscontro di assenza di copie di alcuni esoni indica una delezione genomica mentre il riscontro di 2 copie di un esone è indicativo di duplicazione, rispettivamente nelle specifiche regioni genomiche comprendenti gli esoni interessati (Bello L. & Pegoraro E., 2019). Se l'MLPA identifica una singola delezione dell'esone, è importante confermare questo risultato con un test secondario, ad esempio il PCR multiplex, per escludere se una delle sonde non sia stata in grado di legarsi a causa di una piccola mutazione.

Se l’MLPA o il CGH array non identificano la mutazione, è necessario completare l’esame usando Sanger sequencing, attraverso cui viene effettuato un sequenziamento dei 79 esoni e delle regioni introniche alla ricerca di mutazioni puntiformi o altre piccole mutazioni (Capasso A. et al., 2022).

Se in seguito al test genetico non è stata identificata nessuna mutazione, ma persistono elevati livelli di CPK e segni correlati ad una condizione di DMD, si procede con l’effettuare una biopsia muscolare, che permette di verificare le caratteristiche del muscolo e l’assenza della distrofina, o se presente, di dosarne la quantità, consentendo di effettuare anche una diagnosi differenziale rispetto ad una condizione di distrofia muscolare di Becker.

La biopsia muscolare è l’exeresi di un piccolo frammento di muscolo su cui vengono effettuate analisi morfologiche e funzionali al microscopio ottico (Streichenberger N., 2018). La porzione di muscolo viene prelevata a livello del braccio o della coscia e viene successivamente congelata in azoto liquido a -180°C; questo permette di ottenere delle sezioni molto sottili da analizzare e di conservare nel tempo la porzione rimanente per eventuali esami futuri. Caratteristiche che si possono riscontrare in un muscolo distrofico, rispetto ad uno normale, sono (figura 3):

• variabilità delle dimensioni delle fibre muscolari;
• raggruppamenti di fibre necrotiche;
• raggruppamenti di fibre in rigenerazione;
• aumento del tessuto fibro-adiposo;
• centralizzazione dei nuclei;
• infiltrazione di cellule infiammatorie;
• mancanza di distrofina.

Figura 3. Colorazione trasversale di muscolo scheletrico in un soggetto sano (pannelli a – d) ed in un paziente con DMD (pannelli e-h) (Duan D. et al., 2021).

Altro esame che è possibile affiancare per la diagnosi di DMD è l’elettromiografia (EMG). L’EMG è la parte dell’esame elettrofisiologico che esamina le unità motorie, tramite un ago inserito in un muscolo, in diverse condizioni (a riposo, sforzo moderato e sforzo massimale). Il suo principale interesse è la distinzione tra un deficit di origine muscolare (lesione miogena) e un deficit di origine nervosa (lesione neurogena). Nel caso della DMD ci troviamo di fronte ad un pattern miogeno caratterizzato da potenziali di unità motoria (PUM) di ampiezza e durata minore rispetto alla norma ma possono anche assumere un aspetto polifasico per desincronizzazione dei potenziali di ogni fibra muscolare residua. Durante lo sforzo massimale, a causa della perdita di fibre muscolari delle unità motorie, è necessario il ricorso a più unità motorie per una forza comparabile; ciò comporta una sommatoria spaziale precoce e quindi un tracciato troppo ricco per lo sforzo richiesto, con conseguente diminuzione dell’ampiezza complessiva (Kubis N. & Lozeron P., 2015).

L’obbiettivo, ad oggi, è di effettuare una diagnosi precoce di DMD, così da consentire un intervento tempestivo, in quanto le terapie emergenti potrebbero essere più efficaci se utilizzate in una fase iniziale della malattia, prima che si verifichi un danno muscolare irreversibile. In quest’ottica, oltre che ad un’identificazione delle portatrici sane ed il test di diagnosi prenatale tramite villi coriali (villocentesi), è stato ideato un esame di screening neonatale che si basa sulla misurazione dei livelli plasmatici di CPK da sangue essiccato, utile anche per l’identificazione di altre malattie neuromuscolari; nei bambini in cui vengono riscontrati livelli elevati di CPK, si procede al test per le mutazioni della DMD per confermare la diagnosi (Duan D. et al., 2021).

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2.4 Evoluzione clinica

Nell’epoca neonatale il bambino con DMD non presenta sintomi specifici, ma è possibile osservare un ritardo nell’acquisizione della deambulazione autonoma (successiva al range fisiologico di 18 mesi), che viene effettuata sulla punta dei piedi.

Intorno ai 3 anni il bambino mostra evidenti difficoltà nelle capacità di corsa, di salto e nel salire le scale, associate a frequenti cadute e facile faticabilità. Progressivamente si struttura una condizione di iperlordosi lombare a cui si associa la retrazione dei tendini d’Achille che porta ad un’accentuazione del cammino sulle punte. Si inizia ad evidenziare progressiva ipostenia muscolare simmetrica e prossimale, che interessa principalmente la muscolatura del cingolo pelvico e degli arti inferiori (in particolare ileo-psoas, quadricipite e glutei). Tale debolezza si può evidenziare soprattutto nel passaggio dalla posizione prona alla posizione eretta (segno di Gowers): il bambino dalla posizione prona raggiunge prima la posizione a carponi, successivamente appoggia al pavimento i palmi delle mani, iperestende i gomiti ed estende gli arti inferiori, mette le mani sulle ginocchia per infine effettuare un arrampicamento su stesso fino al raggiungimento della posizione eretta (figura 4) (Lauria S., 2014).

Figura 4. Segno di Gowers.

Intorno ai 5-6 anni il bambino presenta una pseudoipertrofia, principalmente a livello dei gastrocnemi, data dalla sostituzione del tessuto muscolare con tessuto connettivale; i muscoli appaiono duri, ipertrofici e sodi alla palpazione. In quest’epoca la deambulazione diventa progressivamente più difficoltosa e viene definita anserina, con caduta dell’emibacino dal lato portante, per deficit di forza dei glutei, e caratteristicamente sulle punte, per la progressiva retrazione dei tendini di Achille (figura 5).

La perdita della deambulazione autonoma avviene in media verso i 10-12 anni, con variazioni individuali. Una volta persa la capacità di camminare, il bambino trascorre la maggior parte della giornata in posizione seduta e ciò causa un peggioramento del deficit muscolare, delle retrazioni e favorisce lo sviluppo di una scoliosi ad evoluzione rapida.

Nelle fasi successive le funzioni degli arti superiori diminuiscono il che porta a difficoltà nello svolgimento delle attività di vita quotidiana quali manipolazione, mangiare e lavarsi i denti. Con il progredire della malattia si va incontro a difficoltà nel mantenimento dell’assetto posturale, con il controllo del capo sempre più precario ed una maggiore dipendenza da terzi. L’ipostenia va a colpire anche i muscoli inspiratori ed espiratori con conseguente compromissione della funzionalità respiratoria.

Intorno ai 17-18 anni sopravvengono le complicanze cardiache, che, insieme alle problematiche respiratorie, progrediscono fino a causare la morte del soggetto (Arora H., 2019).

Figura 5a. Figura che mostra l’andatura anserina.

 

Figura 5b. Figura rappresentante la caratteristica pseudoipertrofia dei gastrocnemi nei soggetti con DMD.

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Capitolo 3. Problematiche associate alla DMD

La Distrofia muscolare di Duchenne è un disturbo caratterizzato, oltre che dalla progressiva compromissione motoria, da molteplici problematiche che comportano un aggravamento del quadro clinico del soggetto e di conseguenza una compromissione della qualità della vita ed un abbassamento delle aspettative di sopravvivenza.

3.1 Problematiche cardiache

Il coinvolgimento cardiaco rappresenta una delle problematiche più frequenti che è possibile riscontrare nei pazienti con DMD. Circa il 95% dei pazienti con DMD sviluppa cardiomiopatia entro i 20 anni di età e per circa il 20% risulta limitante per la sopravvivenza.

Fin dalla precoce età è possibile riscontrare anomalie dell'elettrocardiogramma e tachicardia sinusale. Successivamente, l'ecocardiografia rivela anomalie del movimento, principalmente delle pareti del ventricolo sinistro (Shirokova N. & Niggli E., 2013); anche quello destro può presentare un parziale coinvolgimento della disfunzione sistolica e dalla degenerazione fibrotica del miocardio, tuttavia, si riscontra che in una serie di pazienti con DMD la funzione del ventricolo destro e le dimensioni ventricolari risultano relativamente preservate (Claudia S. & Finsterer J. 2018). Il meccanismo cellulare della cardiomiopatia dilatativa nei pazienti DMD può essere spiegato dallo squilibrio della segnalazione di Ca2+ e NO dovuto all'assenza di distrofina nei cardiomiociti; questa segnalazione sbilanciata induce la sostituzione del tessuto sano con tessuto fibrotico in piccole aree localizzate denominate microinfarti (Mosqueira M. et al., 2013). La progressiva diffusione della fibrosi in tutta la parete ventricolare porta un graduale ingrandimento del ventricolo, un assottigliamento della parete e di conseguenza una perdita di contrattilità ed insufficienza cardiaca.

Oltre alla cardiomiopatia dilatativa, molti pazienti sviluppano anche aritmie che possono portare a una morte improvvisa poiché anche le cellule del sistema di conduzione cardiaca possono essere coinvolte; il riscontro più comune nel monitoraggio ambulatoriale dei pazienti con DMD è la tachicardia sinusale (Bennett J. & Kertesz N. J., 2021).

Per quanto riguarda la sintomatologia, i sintomi "classici" dell'insufficienza cardiaca, come la dispnea da sforzo, o i sintomi di aritmie, come le palpitazioni, sono spesso mascherati dal danno associato ai muscoli respiratori e dalla limitata autonomia dei pazienti, costretti su una sedia a rotelle. Pertanto, risultano importanti le indagini strumentali per valutare la funzione cardiaca.

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3.2 Problematiche respiratorie

Le complicanze respiratorie rappresentano una delle cause più frequenti di morbilità e mortalità nei soggetti con DMD. La progressiva debolezza muscolare, causata dal deficit di distrofina, interessa anche i muscoli respiratori (diaframma, intercostali ed addominali) e porta allo strutturarsi di insufficienza respiratoria cronica, ipercapnia ed ipossiemia. Alla base vi è una ipoventilazione di origine multifattoriale causata da: debolezza dei muscoli inspiratori, rigidità della gabbia toracica e dei polmoni, fatica dei muscoli respiratori, ipoventilazione notturna e spessore diaframmatico più elevato rispetto ai soggetti sani, indice di pseudo-ipertrofia del diaframma secondaria alla sostituzione delle fibre muscolari con tessuto connettivo e grasso, come avviene nei muscoli degli arti (LoMauro A. et al., 2015).

La debolezza dei muscoli inspiratori viene intesa come la riduzione delle capacità di generare normali livelli di pressione e flusso aereo durante l’atto inspiratorio e rappresenta il fattore principale che porta all’ipoventilazione alveolare; a ciò si associano l’alterazione delle proprietà elastiche del polmone, con riduzione della compliance polmonare, dovuta a microatelettasie che portano alla perdita di unità polmonari, e la riduzione della compliance toracica, dovuta allo sviluppo di deformità del rachide. La riduzione della compliance toraco-polmonare aumenta il carico meccanico sui muscoli respiratori, che risultano deboli, causando l’insorgenza di fatica, cioè l’incapacità da parte dei muscoli di continuare a generare una pressione sufficiente a mantenere una corretta ventilazione. La combinazione di questi fattori porta l’instaurarsi di un profilo di ipoventilazione, aumento della frequenza respiratoria, riduzione del volume corrente e ritenzione di CO2, che inizialmente si manifestano con i sintomi di ipoventilazione notturna (insonnia, emicrania, stanchezza diurna, sonnolenza, diminuzione delle capacità cognitive e frequenti infezioni respiratorie) per poi evolvere verso una manifestazione cronica anche diurna e che tende ad aggravarsi con la perdita della deambulazione del soggetto e lo sviluppo di deformità del rachide.

La capacità vitale forzata (FVC), cioè la quantità di aria emessa con un’espirazione massimale dopo un’inspirazione forzata, mentre nel soggetto sano aumenta progressivamente durante l’adolescenza raggiungendo il plateau nell’età adulta, nel soggetto con DMD si arresta anticipatamente ed una volta raggiunto il plateau va incontro ad una progressiva diminuzione. L’età in cui si arresta la crescita della FVC costituisce un indice prognostico: più bassa è l’età maggiormente sfavorevole sarà la prognosi del paziente (Barnard A. M. et al., 2019).

Nel soggetto con DMD la funzione espiratoria risulta compromessa per prima, con segni di diminuzione della pressione espiratoria massima (MEP) già nel primo decennio di vita; la funzione inspiratoria è invece inizialmente mantenuta, con una pressione inspiratoria massima (MIP) costantemente superiore alla MEP. Questo favorisce frequentemente lo strutturarsi di un meccanismo di tosse inefficace, causato da un inadeguato volume pretussivo, derivante dal deficit di forza dei muscoli inspiratori, ed un mancato raggiungimento di flussi espiratori sufficienti, causato dal deficit dei muscoli espiratori. Tale problematica favorisce l’accumulo di secrezione bronchiali ed espone il soggetto a gravi complicanze respiratorie quali atelettasie, polmonite e progressione verso l'insufficienza respiratoria, specialmente durante le infezioni del tratto respiratorio (Birnkrant D. J. et al., 2018).

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3.3 Problematiche ortopediche

Le complicazioni ortopediche e muscolo-scheletriche che è possibile riscontrare nei soggetti con DMD trovano origine in vari fattori e sono correlate agli effetti primari della malattia sui muscoli, agli effetti secondari dei muscoli indeboliti e agli effetti collaterali dei trattamenti farmacologici, come l'uso di glucocorticoidi che influenzano la resistenza ossea (Apkon S. D. et al., 2018). Le anomalie ortopediche più frequentemente segnalate nei pazienti DMD includono:

• contratture muscolari e retrazioni articolari: la progressiva sostituzione delle fibre muscolari con tessuto connettivo e adiposo, comporta lo sviluppo di debolezza muscolare che favorisce lo sviluppo di retrazioni muscolo-tendinee, in particolare a livello dei principali muscoli degli arti inferiori (ischio-crurali, retto femorale, sartorio e tricipite surale) ed a livello del tendine di Achille. Questo porta il bambino ad assumere posture compensatorie ed anomale, che facilitano lo sviluppo di contratture, causando tensione e dolore nella zona interessata (Hyde S. A. et al., 2000);
• osteoporosi: caratteristica della DMD è un metabolismo osseo compromesso, con ridotta mineralizzazione ossea e che risulta influenzato negativamente dalla terapia corticosteroidea prolungata. A ciò consegue lo sviluppo di osteoporosi e quindi di fragilità ossea che si manifesta con un alto rischio di fratture (Duan D. et al., 2021). Principalmente si osservano fratture vertebrali, che possono causare dolore cronico e deformità della colonna vertebrale, e fratture delle ossa lunghe, che portano a perdita permanente e prematura della deambulazione. Pertanto, la gestione ottimale dell'osteoporosi è un fattore importante per la qualità della vita nei pazienti affetti da DMD (Ward L. M. et al., 2018);
• scoliosi: è definita come una curva vertebrale patologica, caratterizzata da una curvatura del piano frontale superiore a 10° angolo di Cobb, che il soggetto non è in grado di correggere spontaneamente flettendosi in avanti, a cui si associa una componente rotazionale delle vertebre che causa la torsione in avanti della colonna creando una gobba costale (figura 6). Nel caso della DMD prende il nome di scoliosi neuromuscolare, in quanto secondaria a ipostenia muscolare e scarsa mobilità, che causano cambiamenti nella posizione del tronco e del corpo, facilitando lo sviluppo di una scoliosi progressiva e collassante. Tale deformità interferisce sull’assetto posturale, l'andatura, la posizione eretta e seduta, l'equilibrio, la stabilità del tronco, le attività bimanuali, la funzione cardiopolmonare nonché preoccupazioni per l'immagine di sé e le interazioni sociali (Allam A.M. & Schwabe A.L., 2013). Si presenta solitamente in età precoce, progredisce rapidamente durante la crescita e continua a progredire anche dopo la maturità scheletrica, causando gravi deformità toraciche con un conseguente peggioramento della funzione respiratoria (Halawi M.J. et al., 2015). La scoliosi che si sviluppa nella DMD è descritta come una curva “di tipo C”, con un tasso di progressione di 10° all'anno nonostante l'utilizzo di ortesi. Studi hanno dimostrato che la postura lordotica nel bambino deambulante ritarda lo sviluppo del collasso spinale, per questo motivo la scoliosi non risulta un problema nel bambino che presenta ancora capacità di cammino autonomo, ma risulta esserlo nel momento in cui avviene la perdita di queste, portando un aggravamento delle capacità respiratorie e del quadro clinico globale (Hsu J. D. & Quinlivan R., 2013);

• deformità del piede: deformità equino-vare progressive sono comuni nelle persone con distrofia muscolare di Duchenne (DMD); possono provocare dolore, punti di pressione, problematiche nell'indossare calzature ed influenzare l’andatura e l’equilibrio (Aydin-Yağcioğlu G. et al., 2024).

Figura 6a. Confronto del rachide tra bambino sano e bambino con scoliosi in posizione eretta, dove è possibile evidenziare una curvatura laterale della colonna.

Figura 6b. Confronto tra bambino sano e bambino con scoliosi in posizione flessa, dove è possibile evidenziare la presenza di un gibbo.

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3.4 Problematiche gastrointestinali e nutrizionali

Gli individui affetti da DMD presentano un rischio maggiore di diverse difficoltà dietetiche e alimentari a causa della patologia e della gravità; queste difficoltà includono complicazioni gastrointestinali e nutrizionali, tra cui aumento o perdita di peso, squilibrio dietetico o nutrizionale, squilibrio dei liquidi, disfagia, contrattura mandibolare, stipsi, gonfiore, dolore addominale e pseudo-ostruzione gastrointestinale. I fattori che contribuiscono allo sviluppo di tali problematiche sono rappresentati dal trattamento con glucocorticoidi, l'immobilità e la riduzione del dispendio energetico. Nella prima infanzia, la terapia con glucocorticoidi aumenta il rischio di sovrappeso e obesità in quanto vi è un aumento dell'appetito e dell'assunzione calorica, nonché della ritenzione di sodio e liquidi; con la perdita della deambulazione tale rischio aumenta in quanti vi è una diminuzione dell'attività fisica, che riduce il fabbisogno calorico. Nella fase di perdita della deambulazione però è possibile riscontrare un graduale disfunzionamento della deglutizione (disfagia), che rende difficoltosa l’alimentazione e che potrebbe portare alla diminuzione del BMI e quindi il passaggio dalla categoria obeso-sovrappeso al range normale o al range sottopeso (Birnkrant D. J. et al., 2018) (Dipasquale V. et al., 2023).

Man mano che la debolezza dei muscoli scheletrici progredisce, negli individui con DMD, può verificarsi un ritardo nello svuotamento gastrico (gastroparesi), che può portare a dolore addominale post prandiale, nausea, vomito, sazietà precoce e perdita di appetito. A tali problematiche possono associarsi stitichezza, causata dall’alterazione della motilità addominale accostata a debolezza degli omonimi muscoli e disidratazione, e reflusso gastroesofageo, causato da dismotilità esofagea, tempo di svuotamento gastrico ritardato, terapia con glucocorticoidi e scoliosi.

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3.5 Problematiche del neurosviluppo

Partendo dalla descrizione originale di Duchenne che notò una diminuzione delle capacità intellettuali nei soggetti con DMD, sono stati condotti numerosi studi che oggi portano ad affermare che una percentuale significativa di questi ragazzi (fino al 50%) presenta problematiche cognitive, comportamentali e/o psichiatriche. In particolare sono stati descritti alti tassi di disabilità intellettiva (17-27%), con QI complessivo di 1-1.5 DS al di sotto della media, ADHD (32%), difficoltà di apprendimento (26%) e disturbo dello spettro autistico (15%); inoltre, valutando il funzionamento psicosociale e neurocomportamentale, è stata segnalata un'alta frequenza di ansia (27%), depressione e disturbo ossessivo-compulsivo (Ferrero A., & Rossi M. 2022).

La maggior parte degli studi effettuati supporta l'idea che la compromissione del QI dei ragazzi con DMD non sia correlata al funzionamento motorio o alla gravità dei sintomi fisici e che vi sia una discrepanza significativa tra il quoziente di intelligenza verbale (QIV) e il quoziente di intelligenza prestazionale (QIP), con punteggi più bassi nel primo. La principale compromissione del QIV comporta una maggiore vulnerabilità ai deficit neuropsicologici: una delle problematiche che viene riscontrata più frequentemente è il deficit della memoria uditiva a breve termine e della memoria di lavoro verbale. Altra difficoltà spesso segnalata riguarda l'automatizzazione di nuove informazioni e procedure: rispetto ai coetanei sembra necessaria una maggiore ripetizione, spiegazione ed esplicitazione per promuovere l’apprendimento di nuove competenze; inoltre, alcuni studi hanno riscontrato difficoltà nell'apprendimento implicito, nell'elaborazione delle informazioni e nel funzionamento esecutivo. Tutte queste problematiche portano allo sviluppo di deficit nelle capacità scolastiche, come lettura e calcolo, nonché nel funzionamento sociale.

I ragazzi con DMD sembrano essere anche a rischio di uno sviluppo linguistico ritardato e successivi deficit; più specificamente, alcuni studi hanno segnalato un ritardo del linguaggio (33%), una significativa riduzione delle capacità linguistiche espressive-recettive e deficit nella prestazione della memoria di lavoro verbale. In particolare, si riscontrano difficoltà nell'esprimere le proprie emozioni, desideri e pensieri attraverso la comunicazione verbale.

Oltre la cognizione, l'apprendimento e il linguaggio, sono state frequentemente documentate problematiche comportamentali. Da un punto di vista clinico le caratteristiche comportamentali più comunemente osservate e che possono manifestarsi simultaneamente e variare per età ed intensità sono: pensiero rigido, porre molte domande, ricerca di prevedibilità e controllo, ossessioni, difficoltà a stare da soli, scarse capacità sociali, scatti d'ira, problemi di ansia e difficoltà ad addormentarsi (Geuens S. et al., 2023).

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Capitolo 4. Valutazione del bambino con DMD

Gli strumenti utilizzati per la valutazione dei pazienti con DMD sono molteplici e risultano di fondamentale importanza per andare ad attenzionare la progressione della malattia e le capacità funzionali del paziente. Tali misure di esito devono essere sensibili ed in grado di registrare piccoli cambiamenti, altamente affidabili nella loro applicazione e dotati di una riconosciuta validità nella valutazione significativa degli aspetti della malattia. Attualmente, gli strumenti di misurazione utilizzati che permettono di monitorare la patologia in termini di forza muscolare, range articolari, funzione motoria, faticabilità e resistenza sono:

• Medical Research Council Scale (MRC): consiste nella valutazione della forza di circa 34 gruppi muscolari, con l’attribuzione di un punteggio che va da 0 (assenza di movimento) a 5 (forza normale). L’ attribuzione del livello è determinata dall’ osservazione di movimenti antigravitari e dalla percezione della forza del paziente che l’esaminatore ha al momento della valutazione. Questa scala, pur essendo di facile somministrabilità ed a basso costo, presenta alcuni limiti: risulta affidabile solo se utilizzata da clinici e terapisti molto esperti, perde di sensibilità se si vogliono testare singoli muscoli, non è applicabile sotto i 4-5 anni e i gradi di forza sono troppo ampi, quindi non indicativi di piccole variazioni. Una misurazione più accurata del deficit di forza può invece essere effettuata mediante dinamometro che fornisce misure più oggettive del deficit muscolare poiché in grado di paragonare la forza incognita ad una di intensità nota (Escolar D. M. et al., 2001);
• Motor Function Measure (MFM): è costituita da 32 items che consistono in un ampio range di attività che devono essere svolte dai pazienti; per ciascun item è indicata la posizione di partenza (es. posizione supina, seduta, in piedi) e l’attività da eseguire. Valuta la funzione motoria ed è applicabile sia ai pazienti ambulatoriali che a quelli dipendenti dalla sedia a rotelle. Può essere suddivisa in 3 parti: la dimensione 1 valuta la posizione eretta e i trasferimenti, la dimensione 2 valuta la funzione motoria assiale e prossimale e la dimensione 3 valuta la funzione motoria distale. Gli svantaggi di questa scala sono principalmente legati all’eccessiva durata dell’esame e al sistema di punteggio che può non essere abbastanza sensibile da identificare piccoli cambiamenti (Nunes M. F. et al., 2016);
• Scala Vignos: è stata progettata per valutare la funzione degli arti inferiori con un punteggio che va da 1 a 10, dove 1 rappresenta un paziente in grado di deambulare e salire le scale senza assistenza, mentre 10 rappresenta un paziente allettato (Lue Y.J. et al., 2006);
• Scala Brooke: va a valutare la funzione degli arti superiori, con gradi che variano da 1, cioè il soggetto può sollevare le braccia sopra la testa mantenendole dritte, a 6, ovvero assenza di funzione delle mani;
• Northern Star Ambulatory Assessment (NSAA): è una scala di valutazione specifica per la DMD, riconosciuta come misura di esito di riferimento per la valutazione del decorso della malattia e, negli ultimi anni, frequentemente scelta come endpoint primario negli studi clinici. Comprende 17 item, come il sollevamento della testa, la possibilità di alzarsi in piedi da sdraiati sul pavimento e compiti che valutano gli arti inferiori, necessari per definire un paziente funzionalmente deambulante. I punteggi che possono essere assegnati vanno da 0, in cui il soggetto non riesce a svolgere l’attività indipendentemente, a 2, in cui il soggetto mostra una buona capacità di esecuzione (Benemei S. et al., 2024);
• Performance of the Upper Limb (PUL): è stata sviluppata e convalidata per valutare la funzionalità degli arti superiori nell'intero spettro dei pazienti DMD deambulanti e non. La valutazione si incentra in particolare su 3 domini della funzionalità degli arti superiori (spalla, medio, distale) e sulle capacità funzionali complessive degli stessi (Cicala G. et al., 2023);
• 6 Minutes Walking Test (6MWT): è uno strumento di valutazione della capacità funzionali e della resistenza. Il test misura la distanza che un soggetto può percorrere camminando il più velocemente possibile su una superficie piana in sei minuti, comprese tutte le interruzioni ritenute necessarie. In uno studio è stato documentato che i bambini con DMD hanno una deambulazione notevolmente compromessa rispetto ai ragazzi sani e che la distanza percorsa in 6 minuti (6MWD), correlata ad età, caratteristiche antropometriche e misure, varia con la progressione della malattia. In questo studio longitudinale di follow-up è stato documentato che i miglioramenti, osservabili sia nei soggetti sani che nei pazienti con DMD, nel 6MWT si verificano fino a 7 anni di età, poiché nonostante la progressione della malattia vi è un fisiologico processo di crescita del bambino e di allungamento del passo. Un cambiamento del 10% nel 6MWT è clinicamente significativo ed è suggestivo della perdita della deambulazione; in particolare un calo di circa 30 m da una prestazione media sul 6MWT in DMD indica una progressione più rapida della funzione nel corso dell'anno successivo (McDonald C. M. et al., 2013);
• Test Funzionali a Tempo più breve (TFT): includono la misurazione del tempo necessario per alzarsi da terra (tempo di salita), il tempo necessario per alzarsi dalla posizione seduta ed il tempo per salire 4 gradini (4SC). Questi test hanno una rilevanza di lunga data nella valutazione dei pazienti con malattie neuromuscolari e neurologiche, poiché riflettono la forza e la funzione dei muscoli prossimali degli arti inferiori, estensori del ginocchio e flessori plantari (Schorling D. C. et al., 2023).

Nel programma di follow up del bambino con DMD, alla valutazione muscolo-motoria, si accosta la valutazione di molteplici aree che possono risultare intaccate. In particolare:

• valutazione cardiaca: si procede con la misurazione dei livelli sierici del peptide natriuretico cerebrale (BNP), un indicatore per la disfunzione cardiaca utile per scopi diagnostici; in secondo luogo, nei pazienti con sospetta aritmia, si procede con il monitoraggio Holter h24 o, se le aritmie si verificano solo raramente, con i registratori di loop impiantabili (ILR). A questi parametri si associa la valutazione con elettrocardiogramma, ecocardiografia e risonanza magnetica cardiaca (Claudia S. & Finsterer J., 2018). Fino all'età di dieci anni, i soggetti con DMD dovrebbero sottoporsi a una valutazione cardiaca annuale; in età successiva i soggetti asintomatici dovrebbero sottoporsi a una valutazione cardiaca almeno una volta all'anno a causa dell'aumentato rischio di disfunzione ventricolare sinistra, con l'insorgenza di sintomi di insufficienza cardiaca o quando si osservano per la prima volta anomalie nell'imaging cardiaco, ad esempio fibrosi miocardica, ingrossamento del ventricolo sinistro o disfunzione ventricolare sinistra, la frequenza della valutazione dovrebbe aumentare, a discrezione dello specialista (Birnkrant D. J. et al., 2018);
• valutazione respiratoria: rappresentando una delle cause principale di mortalità nei pazienti con DMD, risulta estremamente importante valutare frequentemente la funzionalità polmonare e dei muscoli respiratori per monitorare la progressione della malattia, identificare i primi segni di insufficienza respiratoria e pianificare interventi precoci. A partire dai 5-6 anni di età è possibile monitorare il soggetto effettuando la spirometria, un test non invasivo e facile da eseguire, che permette di quantificare i volumi e i flussi respiratori, come la capacità vitale forzata (FVC), il volume espiratorio forzato in sei secondi (FEV6), il volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) e la relazione tra questi parametri (Rivero-Yeverino D., 2019). Il monitoraggio include anche misurazioni della forza dei muscoli respiratori: la massima pressione inspiratoria (MIP) ed espiratoria (MEP) rappresentano, rispettivamente, un indice globale della forza muscolare (LoMauro A. et al., 2015). L’affaticamento dei muscoli inspiratori può invece essere valutato tramite l'indice di tempo di tensione (TTI), mentre il picco di flusso espiratorio (PEF) e il picco di flusso della tosse (CPF) forniscono informazioni sui muscoli espiratori. Quando i valori di FVC sono inferiori al 60% è importante condurre la polisonnografia e studi del sonno per rilevare l'ipoventilazione notturna e le sindromi da apnea-ipopnea ostruttiva del sonno (Mayer O. H. et al., 2015);
• valutazione ortopedica: le radiografie della colonna vertebrale rappresentano l’esame prioritario, rispetto alla densità minerale ossea (BMD), per rilevare i primi segni di fragilità ossea, in quanto le fratture vertebrali rappresentano la manifestazione più frequente di osteoporosi nei bambini con malattie croniche (Birnkrant, D. J. et al., 2018). L’esame fisico risulta molto importante per andare a valutare la presenza di contratture, retrazioni muscolo-tendinee e valutare la flessibilità del rachide. Nello specifico, per la valutazione della scoliosi, si attenziona la simmetria delle spalle, dei triangoli della taglia, dei fianchi e delle scapole, e si effettua il test di Adams, ovvero si richiede al paziente in piedi una flessione a 90°del busto e si va alla ricerca di eventuali gibbi; a ciò si affianca sempre l’esame radiografico dell’intera colonna vertebrale in proiezione anteroposteriore e laterale, con paziente in posizione eretta e seduta (Hsu J. D. & Quinlivan R., 2013) (Allam A.M. & Schwabe A.L., 2013);
• valutazione nutrizionale e gastrointestinale: la valutazione periodica del BMI rappresenta un parametro da attenzionare per monitorare lo stato nutrizionale, peso, altezza e creare un piano nutrizionale specifico per il bambino con DMD; a ciò si accosta la periodica valutazione delle problematiche gastrointestinali attraverso un esame obiettivo e le informazioni derivante dal colloquio con i genitori (Birnkrant, D. J. et al., 2018);
• valutazione neurocognitiva: oltre all’osservazione clinica, la valutazione del funzionamento del bambino con DMD si avvale di strumenti standardizzati, quali test e scale, utili a collocare il soggetto rispetto alla popolazione generale e guidare il piano di intervento. Tra le varie scale utilizzate per la valutazione globale del bambino vi sono: la scala Bayley-III dello sviluppo infantile, utilizzata per i bambini tra 1 e 42 mesi, costituita da 5 subscale, 3 con somministrazione diretta al bambino (cognitiva, linguaggio e motoria) e 2 rivolte ai genitori (socio-emozionale e comportamento adattivo); la Griffith's Mental Development Scales (GMDS), utilizzata per bambini di età compresa tra 1 mese e 8 anni, formata da 5 sottoscale (locomotoria (A), personale-sociale (B), sviluppo dell'udito e del linguaggio (C), coordinazione occhio-mano (D) e performance (E)), per ognuna delle quali viene calcolato il quoziente di sviluppo per infine ottenere il quoziente di sviluppo globale (Cirelli I. et al., 2015); la NEPSY, per i bambini di età compresa tra 3 e 16 anni, che risulta composta da 33 test suddivisi in sei domini neuropsicologici: attenzione e funzionamento esecutivo, linguaggio, memoria e apprendimento, sensomotorio, percezione sociale ed elaborazione visuospaziale.
• La valutazione del funzionamento intellettivo ed il calcolo del QI del bambino vengono invece effettuati tramite la Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPSI) e la Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC), rispettivamente per i bambini tra i 2 e 7 anni e 6 e 16 anni, con subtest che interessano sia aree verbali che di performance. A tale valutazione possono essere associate: la scala Leiter, composta da due batterie standardizzate, Visualizzazione e Ragionamento (VR) ed Attenzione e Memoria (AM), che misura il QI dell’intelligenza non verbale in bambini e adolescenti da 2 a 20 anni; le Matrici Raven, rivolte ai bambini dai 5 ai 16 anni, ideate per valutare l’intelligenza non verbale tramite prove che consistono nel trovare il pezzo mancante del disegno geometrico presentato e risultano suddivise in matrici colorate (CPM), matrici standard (SPM) e matrici avanzate (APM); la scala Vineland-II, che valuta il funzionamento adattivo del bambino tramite 4 subscale: comunicazione, abilità del vivere quotidiano, socializzazione ed abilità motorie.
• La valutazione comportamentale ed emotiva può essere effettuata tramite la Child Behavior Checklist (CBCL), per i bambini tra i 6 e i 18 anni, composta da una serie di domande che valutano il comportamento del bambino in diverse aree, tra cui aggressività, ansia, depressione, iperattività, socializzazione e problem-solving, ed il Rutter Behavior Questionnaire (RBQ), un questionario composto da un modulo per i genitori ed uno per gli insegnanti con una serie di domande relative al comportamento del bambino nei vari contesti (Snow W. M. et al., 2013).

 

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Capitolo 5. Trattamento

Nonostante i numerosi progressi terapeutici effettuati negli anni, ad oggi non esiste ancora una cura risolutiva per la distrofia muscolare di Duchenne. La gestione che viene messa in atto per questi pazienti si incentra sulla gestione dei sintomi, sul rallentamento della progressione della malattia e sul miglioramento della qualità della vita, tramite un approccio definito multidisciplinare, in quanto coinvolge differenti figure specialistiche che lavorano in équipe.

5.1 Trattamenti in fase di sperimentazione

Ad oggi sono molteplici gli studi riguardo terapie genetiche per il trattamento della DMD. Tra i numerosi trattamenti in corso di sperimentazione i principali sono:

• sostituzione genica della distrofina mediante vettori virali, che consiste nell’utilizzo di un vettore di virus adeno-associato (AAV) per introdurre una copia più piccola, ma funzionale, del gene della distrofina nelle fibre muscolari. Il gene DMD introdotto risulta più piccolo poiché risulta necessario effettuare un troncamento interno in quanto supera di gran lunga la capacità <5 kilobase di un AAV. L’utilizzo di tale metodica negli animali ha dimostrato la capacità di stabilire un'espressione persistente del gene, la capacità di infettare sia le cellule in divisione che non, ridurre la patologia muscolare, migliorare la funzionalità della muscolatura scheletrica e cardiaca e prolungare la sopravvivenza (Mackenzie S. J. et al., 2021). Ad oggi sono in corso studi clinici su tale terapia, per valutarne validità e sicurezza;
• salto dell’esone, che si basa sulla scoperta che le mutazioni out-of-frame determinano una DMD, mentre le mutazioni in-frame determinano una BMD, quindi un quadro fenotipico più lieve. La metodica si basa sull’utilizzo di sequenze sintetiche di oligonucleotidi antisenso (ASO) che si legano specificamente a un esone bersaglio durante lo splicing pre-mRNA, impedendo l'inclusione dell'esone nell'mRNA, ripristinando la cornice di lettura e quindi la parziale produzione di una distrofina tronca ma funzionante. L'approccio ASO è specifico per mutazione, poiché diversi esoni devono essere saltati a seconda delle dimensioni e della posizione dell’alterazione, tuttavia, il salto di determinati esoni è applicabile ad un ampio numero di soggetti; per cui gli studi clinici sono maggiormente incentrati sugli ASO che prendono di mira gli esoni in cui il salto si applica ai gruppi più ampi di soggetti, ovvero esone 51 (14%), esone 45 (8%), esone 53 (8%) ed esone 44 (6%)  L’efficacia di tale metodica ha portato all'approvazione da parte della FDA negli Stati Uniti di eteplirsen, golodirsen e viltolarsen, ASO progettati per l’esone 51 e 53. Le limitazioni che è possibile riscontrare in tale metodica includono la scarsa efficacia nel muscolo cardiaco, lo scarso assorbimento cellulare e la rapida eliminazione dal sistema circolatorio, per cui risultano necessarie frequenti somministrazioni. Per ovviare a tale problematica si stanno effettuando degli studi su delle strategie per migliorare la potenza e la somministrazione, tramite l’utilizzo di peptidi coniugati con ASO non caricati, come i peptidi fosforodiamidati oligomeri internalizzanti, che sono altamente attivi ed inducono alti livelli di espressione della distrofina dopo una singola somministrazione a basso dosaggio (Duan D. et al., 2021);
• approccio read through, che consiste nell’utilizzo di agenti di soppressione delle mutazioni no-sense, così da produrre un cambiamento conformazionale nell'mRNA e consentire al ribosoma di inserire un amminoacido in un sito di codone di stop prematuro durante la traduzione, inducendo una maggiore espressione della distrofina nel sarcolemma. Tale metodica si basa quindi sulla presenza di codoni di stop prematuri, ovvero triplette nucleotidiche all’interno dell’mRNA che causano la dissociazione delle subunità ribosomiali e l’interruzione della traduzione della proteina (Crone M. & Mah J. K., 2018). Questo approccio permette di agire su qualsiasi regione del gene della distrofina, indipendentemente dalla posizione in cui risiede la mutazione, e mira a mascherare i codoni di stop prematuri dell'mRNA attraverso una ridotta sensibilità ribosomiale, consentendo così la generazione di una proteina a lunghezza completa. La quantità minima di distrofina a lunghezza intera richiesta per raggiungere una normale funzione muscolare non è nota, ma un 30% del normale sembra essere sufficiente per evitare la distrofia muscolare negli esseri umani, mentre quantità minori possono migliorare i sintomi o moderare la progressione della malattia. Gli iniziali studi sull’uomo, tuttavia, hanno dato risultati contrastanti, in quanto non sono stati riscontrati miglioramenti significati nei test a tempo e vi è una oto/nefrotossicità che scaturisce dall’utilizzo degli aminoglicosidi. Si è resa quindi necessaria la ricerca di altre molecole farmacologiche con le medesime caratteristiche e si è arrivati alla creazione di Ataluren (precedentemente noto come PTC124), un farmaco a piccole molecole somministrato per via orale, attualmente l'unico farmaco di questa classe, in grado di bypassare le mutazioni no-sense ed evitare la potenziale tossicità per reni ed orecchio (Politano L., 2021).
• tecnologia di editing del genoma, che utilizza il sistema CRISPR/Cas9 (clustered regularmente interspaced short palindromic repeats), per modificare direttamente il genoma umano, inducendo dei tagli nel DNA, e ripristinare l'espressione della distrofina nelle cellule dei pazienti DMD. Ciò avviene inducendo la delezione di esoni completi, il salto di un esone a seguito di una modifica di splicing, il ripristino del normale frame di lettura inducendo micro-inserimenti o micro-delezioni (INDEL) o la formazione di un esone ibrido (Happi Mbakam C. et al., 2022). Tale approccio è stato utilizzato con successo sia nei topi che nei cani con DMD, che hanno mostrato un recupero funzionale ed un’inversione nei cambiamenti distrofici nei muscoli scheletrici e nel muscolo cardiaco, ma l’applicazione all’uomo ha subito dei rallentamenti per preoccupazioni sia sugli effetti off-target (ad esempio l'editing in aree indesiderate del genoma lontano dal sito target) che per eventuali risposte immunitarie indesiderate (Mackenzie S. J. et al., 2021);
• trapianto di cellule staminali, che mira a inserire genomi privi di alterazione nei muscoli distrofici, trapiantando cellule precursori muscolari normali. Diversi tipi di cellule staminali sono state utilizzate negli studi sugli animali DMD e nelle sperimentazioni cliniche: cellule satellite da biopsie muscolari, cellule CD133 +, cellule staminali multipotenti derivate dai normali muscoli scheletrici umani; i risultati ottenuti hanno però mostrato effetti positivi sui topi ma nessun evidente miglioramento funzionale nei pazienti DMD. L'attecchimento di cellule staminali pluripotenti indotte umane (hiPSC) rappresenta una strategia promettente per i pazienti con distrofia muscolare; queste cellule, ottenute da pazienti DMD e corrette geneticamente per ripristinare la normale espressione della distrofina mediante editing genetico mediato da CRISPR/Cas9, ripristinano con successo l'espressione della distrofina nei topi, ma le loro limitate capacità di sopravvivenza e migrazione cellulare dopo il trapianto hanno influenzato negativamente la loro applicazione clinica, per cui sono necessari ulteriori tentativi per migliorarne i tassi di attecchimento (Yao S. et al., 2021);
• modulazione dell’utrofina, una proteina analoga autosomica della distrofina, con una somiglianza dell’80%, che va incontro ad un aumento, in seguito alle lesioni muscolari, ma non in misura tale da compensare i sintomi distrofici. Una strategia promettente risulta quindi quella di aumentare i livelli di tale proteina per migliorare le condizioni del soggetto con DMD. Per mettere in atto tale metodica è stato creato ezutromid (SMT022357l), farmaco orale che agisce da attivatore del promotore UTRN-A; dagli studi effettuati sull’utilizzo di tale farmaco si evince che dosi giornaliere di ezutromid hanno aumentato l'espressione del gene UTRN nei muscoli striati dei topi con DMD ed ha superato con successo la fase 1 (volontari maschi sani) e la fase 1b (ragazzi DMD) degli studi clinici che ne hanno testato la sicurezza. Tuttavia, in uno studio di fase 2, non è riuscito a raggiungere i suoi endpoint ed il programma di sviluppo è stato abbandonato (Szwec S. et al., 2024).

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5.2 Trattamento farmacologico

Gli approcci farmacologici ad oggi utilizzati per la DMD mirano per lo più a controllare la sintomatologia causata dal deficit di distrofina, tra cui infiammazione, cardiomiopatia ed osteoporosi, cercando di migliorare la qualità di vita del soggetto.

Attualmente, la terapia standard utilizzata per il processo infiammatorio dei soggetti con DMD è rappresentata dal dosaggio a lungo termine di glucocorticoidi, quali prednisone (0,75 mg/kg), prednisolone e deflazacort (0,9 mg/kg). Prescritti di solito all’età di 4-6 anni, tale classe di farmaci permette di prolungare la deambulazione indipendente, e di conseguenza ritardare la comparsa di retrazioni e deformità date dall’immobilità (esempio la scoliosi), di migliorare la funzionalità polmonare e di ritardare l'insorgenza della cardiomiopatia. Il meccanismo esatto attraverso cui agiscono i glucocorticoidi non è noto, tuttavia, la diminuzione dell'infiammazione, associata all’aumento della massa muscolare totale e della forza, avviene attraverso molteplici processi quali la stimolazione dei fattori di crescita insulino-simili, la diminuzione della produzione di citochine, la diminuzione della reazione dei linfociti, l'aumento della proliferazione dei mioblasti e la regolazione positiva delle molecole sinergiche (Duan D. et al., 2021). Agli effetti benefici dati dai glucocorticoidi, si associano anche gravi effetti collaterali, soprattutto per i trattamenti a lungo termine, quali ritardo della pubertà, aumento di peso e della fragilità ossea, formazione della cataratta, deficit di crescita e problemi comportamentali. Anche se i vari farmaci appartenenti a questa classe condividono gli stessi principi funzionali, vi sono delle differenze nell'efficacia e nella gravità degli effetti collaterali: ad esempio, il prednisone è superiore al prednisolone e al deflazacort nel migliorare la forza e la funzionalità polmonare, ma in termini di effetti collaterali, il deflazacort causa un inferiore aumento di peso rispetto al prednisone dopo 1 anno di trattamento. Risulta quindi necessario trovare delle alternative con meno effetti collaterali ed il vamorolone rappresenta una di queste, in quanto è un farmaco glucocorticoide ottimizzato, che mostra un'efficacia antinfiammatoria costante e senza alcun effetto collaterale dei tradizionali farmaci glucocorticoidi, come fragilità ossea, disturbi metabolici e soppressione immunitaria (Yao S. et al., 2021). Rispetto ai tempi di inizio-interruzione del trattamento ed al regime di dosaggio dei corticosteroidi, nonostante i molti anni di esperienza clinica, permangono degli interrogativi a riguardo: tra i regimi più comunemente utilizzati vi sono il dosaggio giornaliero, il dosaggio di due volte a settimana e l’alternarsi di 10 giorni di somministrazione a 10 giorni di pausa (Mackenzie S. J. et al., 2021).

Per quanto riguarda le problematiche cardiache, il trattamento messo in atto per i soggetti con DMD si basa su ACE inibitori, betabloccanti e antagonisti dell'aldosterone. L'inizio degli ACE inibitori come trattamento cardioprotettivo è raccomandato nei pazienti che si avvicinano ai 10 anni di età, poiché è stato suggerito che la precoce somministrazione ritardi l'insorgenza dei sintomi cardiaci. Tuttavia, la bassa pressione sanguigna può precludere la somministrazione di questi farmaci ed è quindi risultato necessario trovare delle alternative, come ad esempio l'ivabradina, un bloccante I(f) che riduce la frequenza cardiaca e migliora la funzione sistolica senza abbassare la pressione sanguigna (Claudia S. & Finsterer J., 2018).

Per il mantenimento della salute ossea dei pazienti con DMD è raccomandata l’integrazione di bifosfonati, vitamina D e calcio, associata ad una dieta sana ed equilibrata, con un apporto ottimale di calorie e di tutti i micro/macronutrienti, per garantire un’adeguata crescita del bambino e per prevenire una condizione di sovrappeso e denutrizione (Birnkrant D. J. et al., 2018).

Il trattamento delle problematiche gastrointestinali che viene messo in atto nei pazienti con DMD risulta specifico a seconda delle problematiche presenti: nel caso di stipsi potrebbe essere necessario un trattamento quotidiano con lassativi osmotici (polietilenglicole, latte di magnesia o lattulosio); nel caso di reflusso gastroesofageo il trattamento consiste nella soppressione dell'acido gastrico utilizzando antagonisti del recettore dell'istamina-2 come la ranitidina o inibitori della pompa protonica come lansoprazolo o omeprazolo (Birnkrant D. J. et al., 2018).

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5.3 Trattamento chirurgico

Il trattamento chirurgico rappresenta una risorsa nella gestione della DMD, in quanto ciascun intervento è mirato ad affrontare aspetti specifici della malattia, con lo scopo di migliorare le condizioni del paziente da un punto di vista fisico e di qualità della vita. Gli interventi che più frequentemente vengono messi in atto riguardano la gestione delle contrazioni, delle retrazioni muscolo-tendinee e della scoliosi.

Il bambino con DMD in fase ambulatoriale presenta spesso gravi difficoltà deambulatorie causate da una significativa contrattura della caviglia, dalla retrazione del tendine di Achille o dal piede equino-varo. Gli approcci alla chirurgia degli arti inferiori includono procedure bilaterali multilivello (anca-ginocchio-caviglia o ginocchio-caviglia), procedure bilaterali a un solo livello (caviglia) e, raramente, procedure unilaterali a un solo livello (caviglia) per il coinvolgimento asimmetrico. Gli interventi chirurgici utili a risolvere tali problematiche comprendono l'allungamento del tendine, il trasferimento del tendine, la tenotomia (taglio del tendine), insieme al release delle contratture articolari fibrotiche (caviglia) o alla rimozione delle bande fibrose strette (banda ileotibiale nella parte laterale della coscia dall'anca al ginocchio) (Bushby K. et al., 2010). L'obiettivo di tali interventi agli arti inferiori è di migliorare la deambulazione e quindi prolungare il mantenimento del cammino autonomo e della stazione eretta. Il trattamento chirurgico da solo però non risulta sufficiente per il recupero del cammino, ma è necessario un trattamento combinato, definito chirurgico-ortesico-fisioterapico; difatti il post-operatorio è caratterizzato dal precoce recupero della stazione eretta entro 2-3 giorni dall’intervento, a cui si associa un precoce intervento fisioterapico e l’utilizzo di ortesi, così da garantire il successo dell’operazione (Apkon, S. D. et al., 2018).

Figura 7. Radiografia rappresentante il prima ed il dopo di un soggetto con scoliosi sottoposto a fusione spinale.

Altra complicanza che è possibile osservare nei pazienti con DMD e che richiede un trattamento chirurgico è la scoliosi, in quanto, oltre che a problematiche posturali, porta ad un aggravamento della funzionalità respiratoria e cardiaca. Il trattamento messo in atto prende il nome di fusione spinale posteriore e risulta raccomandato negli individui non deambulanti che hanno una curva spinale in posizione seduta maggiore di 20-30°, che non hanno ancora raggiunto la pubertà e che non sono stati trattati con corticosteroidi, e nei soggetti con curve progressive, con l'obiettivo primario di migliorare la tolleranza alla seduta e ridurre il dolore (figura 7). Uno degli aspetti che riguarda la fissazione chirurgica delle curve scoliotiche nei pazienti con DMD è se, e quando, sia indicata la fusione al bacino: secondo le linee guida attuali si consiglia la stabilizzazione del bacino e la fusione spinale in coloro che hanno un'obliquità pelvica superiore a 10-15°, così da garantire una migliore seduta e posizionamento, mentre in coloro che non hanno una grave obliquità pelvica risulta sufficiente la fusione alla vertebra lombare inferiore. Valutando il post-operatorio è possibile riscontrare che la fissazione chirurgica nella DMD determina un miglioramento a lungo termine della curvatura spinale, dell'obliquità pelvica e dell'equilibrio in posizione seduta e questo miglioramento è rispecchiato dall'effetto sulla durata della vita, con un tempo di sopravvivenza di 3 anni più lungo. Questi risultati suggeriscono che curve preoperatorie più avanzate al momento dell'intervento chirurgico possono peggiorare la sopravvivenza complessiva, mentre l'estensione della fusione spinale può aumentare la durata della vita (Weintraub M. et al., 2024).

Per i pazienti con DMD la decisione di sottoporsi a un intervento chirurgico è molto delicata, in quanto, agli effetti benefici correlati alle operazioni, vi è il rischio di tutta una serie di complicazioni. Una scarsa funzionalità cardiopolmonare rimane il fattore principale che influenza le complicazioni chirurgiche, associata ad un tasso più elevato di infezioni profonde delle ferite, epatotossicità e complicazioni correlate all'anestesia. Difatti, i pazienti con DMD presentano un rischio di rabdomiolisi potenzialmente fatale dopo l'esposizione ad anestetici inalatori o succinilcolina, pertanto, l'anestesia endovenosa totale è il metodo di induzione preferito e gli agenti depolarizzanti (ad esempio, succinilcolina) sono assolutamente controindicati. Nel postoperatorio, inoltre, vi è un rischio aumentato di estubazione fallita, atelettasia e polmonite, correlata alla debolezza intrinseca dei muscoli respiratori (Weintraub M. et al., 2024).

  

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5.4 Trattamento ri-abilitativo

L’approccio riabilitativo nella DMD è caratterizzato dall’essere multidisciplinare, in quanto, sebbene tale condizione colpisca principalmente i muscoli scheletrici e cardiaco, vi sono anche una serie di manifestazioni extramuscolari e conseguenze secondarie che richiedono un approccio coordinato, che coinvolga diversi specialisti ed incentrato sul singolo individuo. Questo approccio dovrebbe verificarsi dalla diagnosi fino alla morte, dovrebbe anticipare le esigenze specifiche dell'individuo in base allo stadio della malattia, inclusa una transizione dalle cure pediatriche a quelle per adulti, una pianificazione avanzata delle cure e dovrebbe anche affrontare aspetti più ampi della salute e della qualità della vita. Fattore prognostico molto importante per la riuscita del trattamento è rappresentato dalla collaborazione tra specialista e famiglia, in quanto un impegno attivo da ambo le parti rappresenta un fattore positivo in termini di raggiungimento degli obiettivi riabilitativi.

5.4.1 Trattamento fisiokinesiterapico

Il trattamento fisioterapico nel soggetto con DMD ha come obiettivi di prolungare quanto più possibile le capacità motorie, di prevenire lo sviluppo di compensazioni posturali, contratture e deformità progressive ed evitare perdite funzionali, al fine da garantire un livello di autonomia e di qualità della vita quanto migliore possibile. Tale trattamento deve essere iniziato precocemente, così da poter agire su un maggior numero di fibre muscolari rimaste integre, deve essere continuo e regolare nel tempo ed adeguato per qualità, quantità e durata alle condizioni del soggetto, in quanto si può andare incontro a danni dovuti alla fragilità strutturale dei muscoli, anomalie metaboliche ed anomalie dell'ossido nitrico, che contribuiscono all'ischemia muscolare durante l'esercizio. Secondo le linee guida, l'attività o l'esercizio muscolare eccentrico, l'esercizio ad alta resistenza o l'allenamento della forza, dovrebbero essere evitati, mentre risulta raccomandato l'esercizio o l'attività aerobica submassimale, soprattutto all'inizio del decorso della malattia, evitando però sforzi eccessivi e consentendo al soggetto un riposo adeguato (Birnkrant D. J. et al., 2018).

Il programma riabilitativo fisioterapico si incentra su mobilizzazione attiva, attiva-assistita e passiva, sia globale che segmentaria. Il trattamento passivo comprende esercizi di stretching muscolare dei distretti compromessi e mantenimento di posture volte a favorire l’allungamento muscolare, mantenute per 10-15 secondi e ripetute per 10-12 volte, con variazioni individuali. Nelle fasi iniziali, lo stretching sarà incentrato sui muscoli di caviglia, ginocchio ed anca (retto femorale, tensore della fascia lata, sartorio, ischio-crurali, tricipite surale e ileo-psoas) in quanto prevenire l’accorciamento di questi muscoli permette di ritardare lo sviluppo di un atteggiamento in flessione di anca e ginocchio e di flessione plantare del piede (figura 8). Nelle fasi più avanzate, oltre agli arti inferiori, diventa necessario anche uno stretching regolare degli arti superiori, a livello di spalla, gomito e polso. Lo stiramento muscolare deve essere eseguito in maniera dolce e graduale, poiché le manovre forzate e che creano dolore portano il soggetto ad irrigidirsi ed a mettere in atto reazioni di difesa, opponendosi allo stiramento desiderato. Le proposte attive/attive-assistite invece comprendono: mobilizzazione attiva delle grandi articolazioni, attività muscolare del cingolo pelvico e del cingolo scapolare, salita e discesa di scale, training deambulatorio, allenamento delle abilità di balance, superamento dei piccoli ostacoli e cambi direzionali multipli, così da ridurre al minimo le cadute (Ionică A.M. & Buzescu A., 2023).

Figura 8. Esempio di attività volte a favorire l'allungamento muscolare.

La prevenzione delle contratture ed il rallentamento dello sviluppo di retrazioni, oltre che sulla terapia manuale, si basa anche sull’utilizzo di apparecchi ortesici. In particolare, per rallentare le retrazioni dei tendini di Achille e prevenire un atteggiamento di flessione plantare del piede sono consigliate le doccette notturne AFO. Gli AFO sono delle ortesi, modellate e realizzate su misura, che permettono di effettuare uno stretching intensivo del tendine di Achille ed avere un corretto allineamento piede-caviglia; il loro utilizzo è raccomandato nella fase iniziale del disturbo, specificatamente durante la notte o quando si sta seduti per lunghi periodi, mentre l'uso diurno non è indicato durante la fase deambulatoria poiché rappresenta un ostacolo per l'andatura (De Souza M.A. et al., 2016). I dispositivi KAFO e HKAFO, che supportano rispettivamente il ginocchio, la caviglia e il piede, il primo, e l’intero arto inferiore, il secondo, permettono invece di fornire un supporto meccanico stabile per sostenere il peso nelle varie posizioni e di favorire il mantenimento della deambulazione e della stazione eretta. Tali apparecchi vengono utilizzati intorno agli 8-9 anni, per assistere la deambulazione del bambino, dal momento in cui presenta un peggioramento nell’effettuarla autonomamente (figura 9).

Figura 9. Tutori AFO, KAFO, HKAFO.

Nella fase di perdita della deambulazione apparecchio di supporto fondamentale per il soggetto con DMD è la carrozzina, che permette al bambino di mantenere la posizione seduta e di avere un certo grado di autonomia per spostarsi nell’ambiente. In un primo momento è consigliata una sedia a rotelle manuale ultraleggera con seduta e schienale solidi, seduta per supportare la simmetria spinale e l'allineamento neutro degli arti inferiori; dal momento in cui l’ipostenia muscolare interessa anche gli arti superiori, impedendo al soggetto gli spostamenti in autonomia, si passa ad una sedia a rotelle elettrica, dotata di una leva di guida a comando manuale (joystick) con componenti di seduta e posizionamento elettrici e personalizzabili (De Souza M.A. et al., 2016).

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5.4.2 Trattamento respiratorio

Nell’ambito del trattamento del bambino con DMD un ruolo importante lo riveste la fisioterapia respiratoria, utile per apprendere ad utilizzare al meglio le capacità funzionali residue dell'apparato respiratorio ed evitare l'aggravarsi del quadro clinico. Gli esercizi di fisioterapia respiratoria vanno eseguiti quotidianamente e mirano a favorire la disostruzione delle vie aeree, una corretta dinamica ventilatoria, una maggiore presa di coscienza respiratoria, la rieducazione diaframmatica, il mantenimento e il miglioramento della mobilità toracica, la prevenzione e/o correzione delle alterazioni del ritmo e della coordinazione degli atti respiratori. Esistono differenti tecniche da poter utilizzare, tra cui:

• air stacking, che consiste nell'assunzione di due o più insufflazioni d'aria consecutive, senza inspirare fra una somministrazione e l'altra, tramite l'azione di chiusura della glottide. Le insufflazioni possono essere erogate mediante pallone Ambu, un pallone autoespansibile, e consentono al paziente di mantenere un adeguato assetto respiratorio insufflando più aria rispetto a quella che egli riuscirebbe ad inspirare normalmente e quindi prevenire la diminuzione dell'espansione polmonare;
• respirazione glossofaringea (GPB), che rappresenta una manovra autonoma di insufflazione polmonare che utilizza la muscolatura linguale, faringea e laringea per introdurre consecutivamente una serie di piccoli boli d’aria nei polmoni. Tecnica utile per apprendere tale metodica e pronunciare la parola “GUP” per circa 100 volte al minuto con una pausa ogni 15 secondi per espirare. Tale respirazione permette al soggetto di raggiungere volumi inspiratori elevati, facilitando la tosse, di prevenire le microatelettasie e di ridurre la dipendenza dal respiratore;

• esercizi di respirazione diaframmatica, che mirano a potenziare l'escursione del diaframma, muscolo che svolge un ruolo critico nel mantenimento di un'adeguata ventilazione alveolare e nell'inspirazione, ma che risulta compromesso dal processo patologico. In tale metodica il soggetto, supino e in posizione di rilassamento, viene invitato ad eseguire un'inspirazione profonda dal naso a bocca chiusa, cercando di indirizzare l'aria verso l'addome che viene gonfiato; successivamente si invita il soggetto ad espirare a labbra socchiuse fino ad ottenere la contrazione degli addominali ed il rientro dell’addome. Il terapista durante la prima fase accompagna l’espansione addominale e successivamente facilita l'abbassamento dell'addome fornendone nell'ultima parte dell'espirazione una leggera pressione per rendere più profonda e duratura l’espirazione stessa (figura 10).

Figura 10. Immagine rappresentante il processo di respirazione diaframmatica.

Nel momento in cui la fisioterapia respiratoria non è più sufficiente a controllare l'insufficienza respiratoria instauratasi nel soggetto con DMD, risulta necessario assistere questi pazienti tramite quelli che sono dei ventilatori meccanici. Si possono distinguere:

• in-exsufflattor o macchina per la tosse, un ventilatore a pressione positiva e negativa intermittente, introdotta nel momento in cui il soggetto presenta un meccanismo di tosse inefficace. L’azione di tale macchinario è caratterizzata da una prima fase insufflatoria, in cui viene aumentato il volume polmonare pretussivo mediante l'applicazione di pressione positiva attraverso una maschera facciale, ed una seconda fase espiratoria, in cui viene applicata una pressione negativa che assiste l'espirazione del paziente: il rapido passaggio da pressione positiva a quella negativa simula quanto avviene durante il colpo di tosse e permette l'espettorazione delle secrezioni bronchiali;
• ventilazione meccanica non invasiva (NIVM), un supporto ventilatorio a pressione positiva caratterizzato dall'utilizzo di un'interfaccia ventilatore-paziente non invasiva (maschera oronasale, nasale, facciale o il casco). Tale supporto può essere erogato in due differenti metodiche: CPAP, nel momento in cui viene mantenuta una pressione positiva costante all'interno delle vie respiratorie, sia in fase inspiratoria che espiratoria; BPAP, nel momento in cui viene mantenuta una pressione positiva maggiore durante l'inspirazione e minore durante l'espirazione. Vantaggi di tale metodica sono l'assenza di traumi delle vie aeree superiori, la non compromissione della comunicazione e della deglutizione ed il basso rischio di infezioni respiratorie;
• ventilazione meccanica invasiva (IVM), erogata nel momento in cui il soggetto non tollera più l'uso delle interfacce per l’NIVM, si si tratta di una metodica invasiva che viene attuata tramite una tracheostomia. Permette di fornire una maggiore pressione di ventilazione nei pazienti con gravi riduzioni della compliance della parete toracica e di agire in maniera diretta sull'aspirazione delle secrezioni bronchiali delle vie respiratorie. Gli svantaggi di tale metodica comprendono una compromissione della deglutizione e della comunicazione orale e l'aumento del rischio di infezione.

5.4.3 Trattamento neuropsicomotorio

La gestione delle problematiche neuropsicologiche e neuroevolutive nei pazienti con DMD richiede l’intervento di figure specialistiche quali il Terapista della Neuro e psicomotricità dell’Età Evolutiva (TNPEE). Il trattamento offerto da tale figura si configura come un valido strumento per affrontare le malattie neuromuscolari, poiché si concentra sullo sviluppo globale del bambino, valutandone ogni aspetto specifico e adattandosi alle caratteristiche peculiari del paziente. Le tecniche utilizzate sono specifiche in base all’età, alle problematiche emerse e alla fase di sviluppo del soggetto (Abrunzo R. & Di Mauro M.S., 2023). Essendo una patologia a carattere progressivo, con problematiche di vario genere, la terapia neuropsicomotoria del soggetto con DMD deve includere interventi su aspetti sia neuromotori sia neuropsicologici e comportamentali.

Dal punto di vista neuromotorio i principali obiettivi del trattamento sono:

• potenziare le abilità grosso/fino motorie, utilizzando strumenti e attività a sfondo ludico. Esempi di queste attività includono: percorsi motori, utili per lavorare su coordinazione, forza ed equilibrio; tavolette propriocettive e pedane basculanti per migliorare la stabilità posturale; giochi ad incastro, chiodini, attività di infilare e sfilare perline, nonché giochi che richiedono l’uso delle pinze o attività di avvitamento e svitamento per migliorare la motricità fine (figura 11);
• migliorare la coordinazione oculo-manuale, tramite attività incentrate su lancio-ricezione della palla, canestro e lancio in alto e ripresa;
• prevenire e gestire contratture, retrazioni muscolo-tendinee e deformità scheletriche tramite esercizi di stretching, proposti all’interno di attività ludiche, così da risultare più accattivanti ed interessanti per il bambino. Nei casi più avanzati si ricorre anche all'utilizzo di apparecchi ortesici, come ad esempio corsetti per la gestione della scoliosi;
• migliorare e mantenere un buon livello di performance motorie nella mobilità a letto e nell’esecuzione dei vari passaggi posturali, ad esempio da supino a seduto e da seduto ad in piedi (sit to stand);
• favorire un adeguato schema del passo, lavorando sulla dorsiflessione della caviglia tramite mobilizzazioni, esercizi di stretching e se necessari ortesi ed ausili, come il deambulatore;
• migliorare le capacità respiratorie, con giochi che permettono di attivare la muscolatura respiratoria e dosare la pressione del flusso d’aria, quali giochi con bolle di sapone, soffiare una candelina, soffiare con una cannuccia su una superficie d’acqua o suonare strumenti a fiato.

   

Figura 11. Esempi di attività per potenziare la componente neuromotoria nei bambini con DMD.

Dal punto di vista neuropsicologico e comportamentale, il trattamento viene strutturato in base al livello di funzionamento del bambino e si focalizza su:

• funzioni esecutive e capacità visuospaziali, tramite attività che promuovano il problem-solving, la memoria di lavoro, la ricostruzione di modelli e la ricerca di differenze tra immagini o oggetti presentati;
• attenzione, tramite esercizi che richiedono il rispetto dei turni, l’identificazione di stimoli target, la ripetizione di sequenze ritmiche e l’allungamento dei tempi di focalizzazione su un compito (figura 12);
• abilità comunicativo-linguistiche, utilizzando attività legate agli interessi del bambino, al fine di incentivare l’iniziativa comunicativa, la reciprocità nello scambio sociale e lo sviluppo delle capacità gestuali e verbali. Tali attività possono essere associate ad esercizi specifici per migliorare la coordinazione oro-bucco-facciale, come l’imitazione delle espressioni facciali allo specchio;
• pre-apprendimenti scolastici, lavorando sulle capacità di discriminazione di lettere e numeri e su esercizi grafomotori, necessari per lo sviluppo successivo delle capacità di scrittura. Nel caso di bambini in età scolare, il trattamento si estende alla lettura, alla scrittura e al calcolo;
• gestione della sensibilità sensoriale e della selettività alimentare, tramite approcci di desensibilizzazione graduale e la creazione di ambienti terapeutici privi di stimoli sensoriali eccessivi, così da facilitare la partecipazione attiva del bambino;
• gestione dei comportamenti problema, includendo strategie per migliorare la tolleranza alla frustrazione, il rispetto delle regole e la comprensione degli stati emotivi propri e altrui;
• gestione degli stadi ansiosi, degli attacchi d’ira e degli episodi ossessivi-compulsivi, che possono emergere come risposta a situazioni di stress o frustrazione.

Figura 12. Esempi di attività per potenziare le abilità neurocognitive nei bambini con DMD.

Un ulteriore aspetto fondamentale dell'intervento è il parent training, che prevede il coinvolgimento attivo delle figure genitoriali. Il parent training ha lo scopo di fornire supporto ai genitori, offrendo indicazioni su modalità di interazione efficaci con il bambino, così da promuovere una traiettoria di sviluppo quanto più fisiologica possibile. Grazie al parent training, i genitori possono acquisire strumenti per sostenere il percorso terapeutico del bambino anche nel contesto familiare, migliorando il suo benessere psicologico e funzionale.

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Capitolo 6. Coinvolgimento del SNC nella DMD

Oltre a un grave fenotipo muscolare, il soggetto con DMD presenta un rischio di compromissione cognitiva e sintomi neuropsichiatrici maggiore rispetto alla popolazione generale. Gli individui con disturbo progressivo simile, ad esempio con atrofia muscolare spinale (SMA), non mostrano le disabilità di lettura e apprendimento descritte per la DMD, e ciò suggerisce che il deterioramento cognitivo non dipende dalla disabilità motoria, bensì dal deficit di distrofina, proteina non presente soltanto a livello muscolare ma anche in regioni distinte del sistema nervoso centrale (SNC). La distrofina è presente nel corpo umano in varie isoforme, denominate in base alla loro lunghezza in kilodalton e prodotte attraverso l'uso di un promotore unico, splicing alternativo e/o segnali di poliadenilazione alternativi (figura 13). Le isoforme di distrofina a lunghezza intera sono rappresentate da:

• Dp427m, specifica del muscolo;
• Dp427c, presente nei neuroni corticali ma con valori molto bassi durante lo sviluppo embrionale e postnatale;
• Dp427p, caratteristica delle cellule cerebellari di Purkinje.

A queste isoforme se ne distinguono altre più corte, prodotte da quattro promotori interni ed espresse in diversi tessuti:

• Dp260, espressa principalmente nella retina;
• Dp140, presente nel sistema nervoso centrale, nei reni e ad alti livelli nel cervello embrionale;
• Dp116, espressa principalmente nei nervi periferici e nelle cellule di Schwann;
• Dp71, espressa ubiquitariamente ma a livelli più alti nei neuroni e nella glia rispetto ad altri tipi di cellule;
• Dp40, espressa in tutto il SNC ma con livelli più alti durante lo sviluppo fetale; deriva dallo stesso promotore di Dp71 ma è poliadenilata nell'introne 70 (Duan, D. et al., 2021).

Figura 13. Rappresentazione schematica della distrofina, delle varie isoforme e delle sue alterazioni.

Le isoforme della distrofina presenti nel SNC mostrano quindi un modello di espressione complesso, specifico a seconda del tipo di cellula e dello stadio di sviluppo. Contrariamente al tessuto muscolare, nel SNC esistono diversi complessi simili al DGC e la composizione e le interazioni delle proteine, così come la loro funzione, sembrano variare a seconda del tipo di cellula. Nel corso degli anni, le isoforme Dp427,Dp140 e Dp71 hanno guadagnato più attenzione nella letteratura per quanto riguarda lo sviluppo neurologico, in quanto è stata riscontrata la loro correlazione genotipo-fenotipo in quadri clinici di disabilità intellettiva, ma anche grazie alla loro elevata espressione nel cervello ed il loro coinvolgimento in molteplici processi quali differenziazione neuronale, rimodellamento della cromatina, sviluppo vascolare, funzione sinaptica e astrocitaria, che sono comunemente alterate nei pazienti con disturbo dello spetto autistico (ASD) (Passos-Bueno M. R. et al., 2022). In particolare è stato osservato che: le alterazioni della Dp427 causano disfunzioni nella trasmissione GABAergica, riducendo il clustering dei recettori GABA postsinaptici; alterazioni della Dp71 causano disfunzioni nei recettori glutaminergici postsinaptici coinvolti nella trasmissione glutamminergica e alterano la permeabilità della barriera emato-encefalica ed infine anomalie dell’isoforma Dp140 causano problematiche nella trascrizione, nella differenziazione neuronale, nello sviluppo dendritico e nel processo di mielinizzazione (Pascual-Morena C. et al., 2023) comportando problematiche nel linguaggio, nelle funzioni esecutive e nello sviluppo cognitivo, essendo altamente espressa nella corteccia cerebrale, nel cervelletto ed avendo la mielina un ruolo di sincronizzazione del potenziale d'azione tra regioni cerebrali distanti.

Degli studi di meta-analisi effettuati suggeriscono che, in particolare, l'isoforma Dp71 modula il rischio di sviluppo di disturbi neuropsichiatrici nella BMD e nella DMD. Nella DMD, sebbene non sia stata mostrata un'associazione statisticamente significativa per l'ASD, è stata osservata una chiara tendenza verso un'associazione deleteria quando è interessata Dp71, al contrario dell’isoforma Dp140 che non sembra avere un'influenza significativa. Questa ipotesi sarebbe coerente con il ruolo funzionale della Dp71 nel SNC: oltre ad un coinvolgimento nell'omeostasi degli ioni cerebrali, la Dp71 modula la migrazione cellulare legandosi alla chinasi di adesione focale e alla β1-integrina. Infatti, in assenza di Dp71, le linee cellulari dei fibroblasti migrano a una velocità maggiore, comportando uno sviluppo dendritico anomalo ed una compromissione della migrazione neuronale, caratteristiche dell'autismo (Pascual-Morena C. et al., 2023), e vi è un aumento dell'eccitabilità neuronale, che compromette l'integrità delle reti neuronali che intraprendono funzioni cognitive di ordine superiore (Simone M. et al., 2021). Da questi studi si è anche riscontrato un rischio aumentato di sviluppo di ADHD, con Dp71 come isoforma che ha raggiunto la significatività statistica; risultati supportati dalle funzioni della distrofina nel SNC, in quanto nella DMD la sostanza bianca frontale e cerebellare risultano alterate e lo spessore corticale ridotto: entrambi gli effetti sono tipici di un quadro clinico di ADHD. Per quanto riguarda i disturbi emotivi invece, i risultati non suggeriscono un'associazione tra le isoforme interessate e il rischio di sviluppo di disregolazione emotiva e comportamentale, depressione, disturbi d'ansia e DOC, sebbene non si possa escludere una certa influenza dell'isoforma Dp427. La mancanza di Dp427 altera l'eccitabilità e il comportamento neuronale, alterando i cluster del recettore GABA A nell'amigdala e nell'ippocampo, ed inoltre influenza la funzione della disbindina, la cui disfunzione è associata a depressione e psicosi. I risultati ottenuti da tale studio hanno quindi permesso di ottenere delle stime probabilistiche ma non deterministiche, rispetto all’associazione tra una condizione di DMD e lo sviluppo di problematiche cognitive-neuropsichiatriche, per cui risultano necessarie ulteriori ricerche per trovare altri fattori associati a questi disturbi, sia a livello genetico (ad esempio, altri geni, epigenetica, ecc.) che a livello istologico e strutturale del SNC, che permettano di spiegare perché alcune persone con DMD sviluppano un certo disturbo e altre no (Pascual-Morena C. et al., 2023).

Ulteriori studi affermano che la frequenza e la gravità del coinvolgimento del SNC aumentano con la perdita accumulata di prodotti del gene della distrofina distale, con mutazioni localizzate dopo l'esone 63. Queste mutazioni distali influenzano l'espressione di Dp71 e di tutti gli altri prodotti del gene DMD del cervello, causando grave deterioramento intellettivo e lo sviluppo di problematiche neuropsichiatriche. In particolare, nel caso del disturbo dello spettro autistico, le mutazioni della distrofina sono per lo più delezioni a valle dell'esone 40; questa scoperta suggerisce la possibilità che gli individui con distrofinopatia che ospitano mutazioni a valle dell'esone 40 presentano una predisposizione allo sviluppo di un fenotipo ASD (Diehl E. et al., 2024). Tuttavia, ad oggi deve ancora essere stabilita una chiara correlazione genotipo-fenotipo per l’ASD, in quanto la letteratura disponibile suggerisce che i sintomi dell'ASD non sembrano essere significativamente correlati alle mutazioni di specifiche isoforme della distrofina, ma la sua assenza potrebbe svolgere un ruolo critico nello sviluppo del cervello e potenzialmente nella neurobiologia dei disturbi dello sviluppo neurologico.

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Capitolo 7. Il disturbo dello spettro autistico

Il disturbo dello spettro autistico è un disturbo del neurosviluppo caratterizzato da anomalie nelle relazioni sociali e modelli comportamentali ripetitivi o ristretti. I pazienti con ASD presentano deficit nelle interazioni sociali, nelle capacità di comunicazione verbale e non verbale, così come nell'intelligenza e nelle funzioni motorie. Questi pazienti mostrano anche interessi singolari, risposte insolite alle esperienze sensoriali ed inflessibilità comportamentale (Salari N. et al., 2022). Oltre alle caratteristiche principali sono frequentemente presenti difficoltà o disturbi concomitanti: per i bambini in età prescolare, i ritardi del linguaggio, i problemi motori, l'epilessia, disturbi del sonno e dell'alimentazione e gli alti livelli di attività sono quelli più comunemente osservati; ADHD, ansia, disturbo ossessivo-compulsivo (DOC), disabilità intellettiva, difficoltà accademiche, irritabilità e comportamenti dirompenti diventano più evidenti nei bambini in età scolare; sintomi depressivi e d'ansia si riscontrano invece prevalentemente negli adolescenti e negli adulti (Lord C. et al., 2020).

Studi epidemiologici hanno mostrato un rapido aumento della prevalenza di ASD negli ultimi anni, con un interessamento da quattro a cinque volte maggiore nei ragazzi rispetto alle ragazze. Fino a 15 anni fa, si segnalava che l’ASD rappresentava l'1,1% della popolazione infantile in tutti gli USA, mentre ad oggi, in seguito ad intense indagini e procedure avanzate, il valore calcolato corrisponde al 2,3% dei bambini; in una popolazione più ampia, si è stimato che i bambini affetti rappresentino 1 su 59 (Lamanna J. & Meldolesi J., 2024).

Il disturbo dello spettro autistico è caratterizzato da alterazioni nell'architettura neuronale, nella connettività e nella sinaptogenesi, con manifestazioni cliniche caratteristiche, un'alta percentuale di ereditarietà e un ampio elenco di possibili cause eziologiche. I fattori causali possono essere suddivisi in ambientali, immunologici, genetici e di altro tipo, ma non vi è ancora la presenza di biomarcatori specifici utili per la diagnosi. Numerose revisioni sistematiche e meta-analisi hanno suddiviso i fattori eziologici in prenatali e perinatali, fattori dietetici e di stile di vita materni associati allo sviluppo di ASD. Tra i fattori ambientali vi sono: età materna (≥40 anni) ed 'età paterna (≥50 anni) avanzate, brevi intervalli intergravidanza (<24 mesi), condizioni metaboliche materne, obesità e ipertensione, infezioni batteriche o virali, abuso di alcool e l’utilizzo del valproato durante la gravidanza. I fattori genetici sono invece rappresentati dalla familiarità con problematiche neuropsichiatriche ed anomalie genetiche, quadri clinici causati da specifiche mutazioni, quali ad esempio la sindrome dell’X fragile, la sclerosi tuberosa o la DMD, e la presenza di piccole mutazioni che influenzano lo sviluppo neuroanatomico, il processo di sinaptogenesi e l’equilibrio neurotrasmettitoriale di GABA, serotonina e glutammato. Tuttavia, questi fattori, presi singolarmente, non possono essere considerati causali, bensì contributivi all'autismo (Gaona V. A., 2024).

In neurobiologia, l'ASD non è più visto come un danno focale in una specifica regione cerebrale, ma piuttosto come una condizione risultante dalla precoce riorganizzazione cerebrale che interessa tutto l’encefalo. Rispetto ai bambini con sviluppo tipico, quelli con ASD presentano uno sviluppo cerebrale accelerato nella prima infanzia, che si traduce in una connettività alterata e che permette di chiarire le differenze nella sensibilità all'ambiente e nei diversi stili di apprendimento (Lord C. et al., 2018). L’autismo è quindi associato a profondi cambiamenti nella connettività cerebrale, in particolare nelle connessioni a lungo raggio tra diverse regioni del cervello. Questi cambiamenti possono manifestarsi come iperconnettività locale (tra regioni adiacenti) e ipoconnettività diffusa, in particolare nelle regioni prefrontali e temporali. Le regioni cerebrali più colpite interessano il cosiddetto “cervello sociale” e sono la corteccia prefrontale, l’amigdala, l’ippocampo, il giro temporale superiore e il cervelletto, che causano problematiche a livello di funzioni esecutive, memoria, emozioni, coordinazione motoria, linguaggio e riconoscimento delle espressioni.

La diagnosi si basa sull’osservazione comportamentale del bambino, delle sue modalità di interazione, di gioco ed esplorazione dell’ambiente circostante; a ciò si associa l’intervista dei caregiver, che permette di ottenere informazioni rispetto ai problemi che il bambino presenta, alla storia familiare e medica, alle tappe di sviluppo, ai comportamenti anomali ed a qualsiasi trattamento passato o attuale a cui è stato sottoposto. La valutazione dei sintomi si avvale di una varietà di strumenti diagnostici, come la Childhood Autism Rating Scale (CARS), la Social Responsiveness Scale (SRS), il Social Communication Questionnaire (SCQ), l'Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) e l'Autism Diagnostic Observation Schedule-2nd Edition (ADOS-2). Per effettuar la diagnosi di ASD è necessario il soddisfacimento dei criteri diagnostici stipulati nel 2013 nel DSM V; tali criteri sono rappresentati da:

1. Deficit persistenti nella comunicazione sociale e nell'interazione sociale in molteplici contesti, come manifestato da:
   • Deficit nella reciprocità socio-emotiva (ad esempio, approccio sociale anormale e fallimento della normale conversazione o ridotta condivisione di interessi, emozioni o affetti);
   • Deficit nei comportamenti comunicativi non verbali (ad esempio, comunicazione verbale e non verbale scarsamente integrata, anomalie nel contatto visivo e nel linguaggio del corpo o deficit nella comprensione e nell'uso dei gesti);
   • Deficit nello sviluppo, nel mantenimento e nella comprensione delle relazioni (ad esempio, difficoltà nell'adattare il comportamento a vari contesti sociali o difficoltà nel condividere giochi di fantasia o nel fare amicizia).
2. Modelli di comportamento, interessi o attività ristretti e ripetitivi, come manifestato da:
   • Movimenti uso di oggetti o linguaggio stereotipati o ripetitivi, (ad esempio, semplici stereotipie motorie, allineamento di giocattoli o capovolgimento di oggetti);
   • Insistenza sulla monotonia, aderenza inflessibile alle routine o modelli ritualizzati di comportamento verbale e non verbale (ad esempio, estremo disagio per piccoli cambiamenti, difficoltà con le transizioni o rigidi modelli di pensiero);
   • Interessi fortemente ristretti e fissi che sono anormali nell'intensità o nella focalizzazione (ad esempio, forte attaccamento o preoccupazione per oggetti insoliti);
   • Iperreattività o iporeattività agli input sensoriali, o interessi insoliti per gli aspetti sensoriali dell'ambiente (ad esempio, apparente indifferenza al dolore o alla temperatura, o risposte avverse a suoni o consistenze specifici).
3. I sintomi devono essere presenti nello sviluppo precoce, ma potrebbero non manifestarsi completamente fino a più tardi o potrebbero essere mascherati più avanti nella vita da strategie apprese.
4. I sintomi devono causare una compromissione clinicamente significativa del funzionamento attuale.
5. Il quadro non è meglio spiegato da disabilità intellettiva o ritardo globale dello sviluppo (Lord C. et al., 2020).

Il trattamento dell'autismo è un campo ampio e in continua evoluzione, con approcci che spaziano dalle terapie comportamentali e cognitive agli interventi farmacologici. A guidare il programma di intervento è la distinzione importante tra problemi circoscritti che non compromettono i progressi del bambino nell’ambito della relazione, della comunicazione e del pensiero, e difficoltà più gravi che invece interferiscono con questi processi fondamentali. Sebbene non ci sia un trattamento farmacologico che modifica i sintomi principali dell'autismo, vari farmaci hanno dimostrato la loro utilità in condizioni associate, in particolare: antipsicotici per iperattività, impulsività, agitazione, crisi di auto o eteroaggressività; inibitori della ricaptazione della serotonina, per ridurre ansia, sintomi ossessivo-compulsivi e irritabilità/agitazione; stimolanti e atomoxetina utilizzati per iperattività, disattenzione e impulsività; gli agonisti del recettore adrenercico alfa-2, clonidina e guanfacina, che mostrano una certa efficacia su iperattività, comportamenti stereotipati e disturbi d'ansia, oltre a migliorare i disturbi del sonno (Ruggieri V., 2023).

Il trattamento non farmacologico è invece rappresentato da differenti metodiche volte a favorire un miglioramento degli aspetti cognitivi, sociali, comunicativi e del funzionamento adattivo del soggetto. Tra le differenti metodiche disponibili vi sono:

• musicoterapia, che grazie alla sua spiccata capacità di modificare potenzialmente sia la struttura che la connettività funzionale della corteccia, consente una maggiore integrazione multisensoriale tra domini corticali e sottocorticali nelle prime fasi dello sviluppo. I pazienti con ASD mostrano generalmente un senso di musicalità preservato e persino accentuato che si estende fino all'età adulta, con la capacità di interpretare e rispondere alle emozioni trasmesse nel canto o nella musica anche quando non sono in grado di farlo nel linguaggio. Sia l'ascolto che la produzione musicale a breve e lungo termine coinvolgono reti multisensoriali e motorie, inducono cambiamenti all'interno di queste reti e creano connessioni tra regioni cerebrali distanti, ma funzionalmente correlate. I ricercatori hanno postulato che, grazie alla sua capacità di rafforzare le connessioni sinaptiche tra varie aree corticali somatosensoriali, la musica potrebbe migliorare i deficit nel sistema dei neuroni specchio (MNS) riscontrati nei bambini autistici, preparandoli a parlare (Sharma S. R. et al., 2018);
• terapia cognitivo-comportamentale (CBT), caratterizzata da elementi di psicoeducazione, coaching sociale per migliorare lo sviluppo delle abilità sociali, istruzioni sulle abilità di cura di sé e fogli di lavoro altamente strutturati. La CBT, attraverso specifiche tecniche, modula i comportamenti e attiva la cognizione, generando un miglioramento nelle capacità di comunicazione, interazione sociale ed automonitoraggio, e consentendo una riduzione di sintomi come aggressività ed ansia. La terapia cognitivo-comportamentale (CBT) permette inoltre di modificare schemi restrittivi e ripetitivi tipici dell'ASD ed a favorire un miglioramento delle condizioni cliniche delle persone autistiche. Gli approcci basati sulla CBT possono aiutare i bambini autistici a riconoscere e gestire i propri pensieri e comportamenti, riducendo così l'ansia e migliorando il funzionamento generale. La CBT può essere somministrata individualmente, può coinvolgere la presenza di membri della famiglia e/o può essere eseguita in un contesto di gruppo più ampio. Mentre il trattamento individuale può essere più efficace grazie alla sua maggiore flessibilità e personalizzazione in base alle competenze e alle esigenze specifiche del singolo paziente, il trattamento di gruppo incentiva l’interazione sociale, la condivisione delle esperienze e lo sviluppo di capacità utili a comprendere gli stati cognitivi e mentali dell’altro (Sharma S. R. et al., 2018);
• terapia socio-comportamentale (SBT), che si incentra sull'indipendenza funzionale e sulla qualità della vita, prendendo di mira lo sviluppo della regolazione emotiva, delle abilità sociali e della comunicazione. Tra le varie metodiche utilizzate nei bambini con ASD vi sono:
• Applied Behavior Analysis (ABA), che studia il modo in cui il comportamento umano è condizionato e condizionabile dalle circostanze che precedono, accompagnano e conseguono il comportamento stesso. La metodologia utilizzata prevede l’indagine sistematica degli antecedenti (cioè, tutto quello che succede prima) e delle conseguenze (ovvero tutto quello che succede dopo) del comportamento definito “target”. Concetto fondamentale su cui si basa l’ABA è la modificabilità del comportamento: andando ad agire sulle due variabili, antecedente e conseguenza, si avrà la modifica del comportamento target. Questo permette di diminuire/eliminare i comportamenti indesiderati e di incrementare i comportamenti positivi, oltre che a migliorare le abilità sociali, comunicative e adattive attraverso il rinforzo positivo (Vivanti G. et al., 2016);
• Early Start Denver Model (ESDM), un modello di intervento precoce con approccio evolutivo-naturalistico, rivolto ai bambini con un’età compresa tra i 12 ed i 36 mesi con un alto rischio di sviluppo di ASD. È un modello che dà attenzione specifica a tre aspetti in particolare: qualità della relazione, in quanto non si può prescindere la qualità della relazione e dell’interazione all’interno del raggiungimento di un determinato obiettivo; emozioni, poiché si va a lavorare sul livello emozionale del bambino e sul livello di attivazione; responsività e sensibilità dell’adulto, cioè il terapista deve essere responsivo allo stato emozionale del bambino ed alla sua partecipazione all’attività;
• terapie nutrizionali e biomediche, quali la supplementazione con acidi grassi Omega-3, per migliorare le funzioni cognitive e comportamentali, e diete esclusive, come la dieta priva di glutine e caseina. Tuttavia, le prove scientifiche a sostegno di questi approcci rimangono deboli e questi interventi dovrebbero essere considerati con cautela (Sharma S. R. et al., 2018).

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Capitolo 8. Caso clinico

G., nato nel giugno 2017, è un bambino di 7 anni con diagnosi di Distrofia Muscolare di Duchenne e Disturbo dello Spettro Autistico.

L’anamnesi familiare di G. risulta caratterizzata da gentilizio negativo per malattie neuromuscolari e neuropsichiatriche ma positivo per diabete mellito di tipo II (linea paterna). La madre risulta affetta da ipotiroidismo (Tiroide di Hashimoto) mentre il padre da ipertiroidismo (Malattia di Basedow).

G., unicogenito da genitori non consanguinei, è nato da parto eutocico da gravidanza normocondotta a 38+1 settimane di gestazione, con peso alla nascita di 2720 gr, lunghezza 47 cm ed indice di APGAR nella norma (1 min.: 7; 5 min.: 9; 10 min.: 10). L’allattamento è avvenuto esclusivamente al seno per 11 mesi, con inizio dello svezzamento intorno al quinto mese. Fin dalla tenera età G. ha mostrato delle difficoltà alimentari a causa di una seria selettività, con forte preferenza per cibi liquidi e semi-solidi (latte, panino al burro, yogurt e liofilizzati), ma, nonostante ciò, lo sviluppo staturo-ponderale è avvenuto nella norma.

Lo sviluppo psicomotorio è stato caratterizzato da:

• controllo del capo: 3 mesi;
• lallazione: 6 mesi;
• controllo del tronco: 8 mesi;
• gattonamento: 9 mesi;
• deambulazione autonoma: 17 mesi, in seguito a trattamento fisioterapico.

Nell’aprile del 2018, all’età di 10 mesi, G. è stato ricoverato presso il reparto di pediatria del Policlinico di Messina per il riscontro di feci miste a sangue, successivamente attribuite ad una ragade anale. Durante il ricovero vi è stato un riscontro occasionale di iperCKemia 9387 U/L (v.n. 0-200) e ipertransaminasemia: GOT 230 U/L (v.n. 0-42), GPT 141 U/L (v.n. 0-50), LDH 2034 U/L (v.n. 150-460). Di fronte a tali alterazioni ematochimiche, sono stati condotti ulteriori approfondimenti diagnostici, tra cui:

• ecocardiogramma, che ha mostrato cuore normale in architettura e funzione;
• consulenza neurologica, in cui G. è stato descritto come un bambino sveglio, che segue e partecipa adeguatamente, che mantiene autonomamente la posizione seduta ma necessita di sostegno per la stazione eretta e mostra accenno al passo. Il tono muscolare è risultato lievemente ridotto a livello assiale; possibili i movimenti di rotolamento e buona la motilità a livello segmentario. I riflessi osteotendinei (ROT) ipoelecitabili;
• valutazione dei livelli di CPK ai genitori;
• prelievo per analisi molecolare del gene della distrofina.

Dall’analisi genetica effettuata tramite MLPA è stata evidenziata la presenza di una delezione degli esoni 49 e 50 del gene della distrofina, scoperta essere presente anche a livello della madre, ed è quindi stata posta la diagnosi di DMD.

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8.1 Osservazione iniziale e trattamento

Nel gennaio del 2019, in seguito alla diagnosi e sotto direttive del centro clinico “Nemo Sud” di Messina, G. ha iniziato trattamento fisioterapico in ambito domiciliare sino ad aprile dello stesso anno, per poi procedere in un centro riabilitativo ed iniziare trattamento neuropsicomotorio, con frequenza di 4 accessi settimanali. Dalla valutazione effettuata nel novembre del 2019, all’età di 2 anni e 5 mesi, G. ha presentato un tono muscolare nella norma e un trofismo conservato, senza segni di clono o Babinski e nervi cranici indenni. Tuttavia, i riflessi osteotendinei (ROT) sono stati descritti come fiacchi e asimmetrici agli arti, indice di una potenziale debolezza muscolare. Positivo il segno di Gowers e il passaggio dalla posizione seduta a quella eretta con l'uso delle mani sulle ginocchia, indice di debolezza muscolare prossimale tipica della DMD. La deambulazione autonoma si presentava con base allargata, segno di instabilità e scarsa coordinazione, con lieve equinismo e difficoltà nell'equilibrio sia in statica che in dinamica, causa di frequenti cadute. La corsa è stata descritta come lenta e goffa, ed assente il salto a piedi uniti, indice di ulteriori deficit di coordinazione e forza muscolare. Dall’osservazione effettuata G. è stato inoltre descritto come un bambino con un aggancio visivo fugace e una risposta incostante al nome, oltre che un ridotto investimento nel canale comunicativo verbale, confinato a vocalizzi e lallazioni, e con tendenza all'isolamento nel gioco; tutte caratteristiche che suggeriscono difficoltà nell'ambito dell'intersoggettività, tipiche del disturbo dello spettro autistico (ASD). L'esplorazione ambientale appariva caotica, ma con un tono dell'umore pressoché stabile ed una buona tolleranza alla separazione dalla figura genitoriale. Il gioco di G. è stato descritto come poco funzionale e ripetitivo, con un'assenza di gioco presimbolico, indice di un ritardo nello sviluppo cognitivo e simbolico. Dal punto di vista cognitivo, G. riusciva a classificare solo per colore e comprendere poche consegne verbali, spesso accompagnate da un gesto. Presenti, inoltre, scarsa capacità di imitazione e ridotto pointing da lontano, segni di una difficoltà nell'imitazione e nell'apprendimento sociale. Deficitari l'inseguimento visivo e frequenti gli shift attentivi, ogni circa 10s, con ridotti tempi di attesa e bassa tolleranza a frustrazione e dinieghi.

Il caso di G., come descritto nella valutazione clinica, evidenzia un quadro complesso caratterizzato da difficoltà sia motorie sia cognitive e sociali, che richiedono un intervento terapeutico multidisciplinare. Le sedute di terapia in questa fase si sono incentrate sul mantenimento di tono e trofismo muscolare ed un corretto assetto posturale dei segmenti corporei, oltre che sulla prevenzione di retrazioni muscolo-tendinee, contratture dolorose, crampi e posture viziate. Durante il trattamento è risultato necessario strutturare il setting terapeutico, rendendolo povero di stimoli ed in uno spazio limitato, così da diminuire i distrattori ed incentivare la focalizzazione dell’attenzione sull’attività da svolgere e sul terapista, favorendo anche la comunicazione e l’interazione sociale. Altri obiettivi che hanno caratterizzato il trattamento sono stati l’aumento della tolleranza a stimoli percettivi (soprattutto tattili), il miglioramento del gioco, rendendolo più complesso e funzionale tramite l’introduzione di regole (es. la turnazione), e il miglioramento delle capacità motorie fini incentivando la manipolazione di piccoli oggetti con attività di incastro e di infilo/sfilo.

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8.2 Osservazione intermedia e trattamento

Nel dicembre 2022, all'età di 5 anni e 7 mesi, G. ha continuato il suo percorso riabilitativo con un ciclo intensivo di 5 accessi settimanali che comprendevano 1 di logopedia, 2 di neuropsicomotricità e 2 di fisiokinesiterapia. Il quadro clinico, così come emerge dalla valutazione neuropsicomotoria e fisioterapica, mostra progressi in alcune aree ma anche la persistenza di difficoltà significative. Si è osservato un incremento nell'esplorazione ambientale, meno caotica rispetto al passato, ma ancora deficitaria l'interazione con il terapista, caratterizzata sempre da un uso strumentale dell’altro e da un frequente evitamento del contatto oculare. Per quanto riguarda il gioco, G. ha continuato a presentare attività poco funzionali, con tempi di attenzione limitati e una tendenza a passare frequentemente da un’attività all’altra. È stato osservato un miglioramento nelle capacità di manipolazione, in particolare nell'uso di piccoli oggetti, con un discreto adattamento dei segmenti distali delle dita durante la presa, indicativo di una maggiore destrezza motoria fine. Sul piano motorio G. mostrava una maggiore iniziativa nell’utilizzo dell'emilato dominante (destro) rispetto al contro laterale che risultava più debole. La maggiore compromissione muscolare risultava a carico del cingolo pelvico e degli arti inferiori, con una debolezza marcata di quadricipiti, flessori dorsali del piede, glutei ed addominali. Si è osservato inoltre un accorciamento muscolare della catena posteriore (maggiormente a sinistra) che ha comportato una marcata limitazione dell'estensione del ginocchio ad anca flessa a 90°, per ipertonia marcata degli ischio-crurali, e della dorsiflessione della caviglia a ginocchio esteso e flesso a 90°, per ipertonia di gastrocnemio e soleo. G. ha inoltre iniziato a presentare una pseudoipertrofia bilaterale dei polpacci, più accentuata a sinistra, accompagnata da una modica asimmetria del tronco in posizione seduta, che si è manifestata con una minore risposta antigravitaria a sinistra e una risalita dell’emibacino a destra, indicativi di una postura compensatoria. Dal punto di vista funzionale, G. era in grado di passare dalla posizione seduta a quella eretta senza bisogno di appoggio, ma ancora positivo il segno di Gowers, con l’utilizzo di una mano sul ginocchio per supportare il passaggio dalla posizione prona a quella eretta. La capacità di mantenere il carico monopodalico senza appoggio era limitata a meno di 3 sec, soprattutto sul lato sinistro, segnale di un equilibrio ancora precario. I cambi di direzione e il superamento di ostacoli erano possibili solo con aiuto. La salita-discesa di scale avveniva in autonomia, con alternanza del passo e minimo appoggio in salita, e con alternanza del passo guidata e appoggio al corrimano in discesa. Dal punto di vista alimentare, G. continuava a manifestare una certa selettività legata soprattutto alla consistenza del cibo, difatti l’alimentazione si basava esclusivamente su alimenti inseriti all’interno di un panino al burro e su liquidi assunti esclusivamente attraverso il biberon.

Nel corso della valutazione clinica di G., sono stati utilizzati diversi strumenti standardizzati per monitorare i progressi e le aree di difficoltà, quali:

• NSAA, dove ha mostrato la presenza di gravi difficoltà a livello delle capacità di salto ed equilibrio monopodalico e di deficit nei vari passaggi posturali e nelle capacità di corsa (Tabella I);
• Scala MRC, in cui ha presentato un livello generale di forza pari a 3 nella maggior parte dei gruppi muscolari valutati, indicando la capacità di eseguire movimenti contro gravità ma non contro resistenza. (Tabella II);
• Pep-3, in cui G., con età cronologica di 67 mesi, ha mostrato un’età di sviluppo pari a 58.6 mesi per il punteggio composito comunicazione e di 31.3 mesi per il punteggio composito motricità. Visionando il pattern generale dei punti di forza e di debolezza G. riesce meglio nei subtest relativi alla comunicazione rispetto ai subtest relativi alla motricità, ed i 27 punti di differenza tra i ranghi percentili del composito motricità rispetto al composito comunicazione, indicano maggiori punti di debolezza nelle abilità motorie (Tabella III);
• APCM-2, dove ha presentato dei deficit importanti a livello delle capacità di equilibrio, coordinazione ed abilità prassico costruttive, che si collocano al di sotto del 5° percentile per età. Da potenziare le abilità grafomotorie, la coordinazione dinamica, la sequenzialità, le abilità manuali ed i gesti simbolici, che si collocano al di sopra del 10° percentile ma al di sotto del 50° percentile, mentre risultano adeguate le capacità di oculomozione, che si collocano al di sopra del 50° percentile (Grafico 1).

Scala NSAA
		Score	Commenti
1	Stare in piedi	2
2	Camminare (10m)	2	Tendenza al carico in punta di piedi
3	Alzarsi da sedia	1	Partendo da seduta più bassa
4	Stare su 1 gamba-D	0
5	Stare su 1 gamba-S	0
6	Salire gradino-D	2
7	Salire gradino-S	2
8	Scendere gradino-D	2	L’alternanza del passo richiede minima guida percettiva al bacino
9	Scendere gradino-S	2
10	Supino a seduto	1
11	Si alza da terra	1	No prono: cavalier servente con mani sul ginocchio Prono: 1 mano sul ginocchio
12	Solleva capo	1
13	Sta sui talloni	0
14	Salta	0
15	Saltella su gamba-D	0
16	Saltella su gamba-S	0
17	Correre	1	Marcia di Duchenne
	Totale	17

 Tabella I. Scala NSAA effettuata nel 2022.

 

Scala MRC   Gruppo muscolare	Grado 0-5   S D		Commenti
flessori collo	3
estensori collo	3
flessori spalla	3	3
estensori spalla	3	3
abduttori spalla	3	3
flessori gomito	3	3
estensori gomito	3	3
flessori anca	3	3
estensori anca	3	3	Non valutabile contro resistenza
abduttori anca	3	3	Non valutabile contro resistenza
adduttori anca	3	3	Non valutabile contro resistenza
flessori ginocchio	3	3	Non valutabile contro resistenza
estensori ginocchio	3	3	Non valutabile contro resistenza
dorsi flessori	4	3
flessori plantari	4	3

 Tabella II. Scala MRC effettuata nel 2022.

 

Pep 3
	Punteggio grezzo	Età di sviluppo (mesi)	Rango percentile	Livello adattivo/di sviluppo
Subtest di performance
Cognitivo verbale/preverbale (CVP)	60	58	78	Lieve
Linguaggio espressivo (LE)	39	49	80	Lieve
Linguaggio ricettivo (LR)	38	69	92	Adeguato
Motricità fine (MF)	33	33	48	Moderato
Motricità globale (MG)	21	27	8	Grave
Imitazione visuo-motoria (IVM)	17	34	68	Moderato
Espressione emotiva (EE)	22		97	Adeguato
Reciprocità sociale (RS)	23		93	Adeguato
Comportamenti motori caratteristici (CMC)	30		98	Adeguato
Comportamenti verbali caratteristici (CVC)	18		91	Adeguato
Punteggi compositi	Somma punteggi subscale	Rango percentile	Livello adattivo	Età di sviluppo
Comunicazione (C)	42	85	Adeguato	58.6
Motricità (M)	29	37	Moderato	31.3
Comportamenti disadattivi (CD)	56	94	Adeguato

Tabella III. Tabella riassuntiva i risultati ottenuti dal test Pep3 effettuato nel 2022.

Grafico 1. Grafico rappresentante i risultati ottenuti dall’APCM-2 effettuata nel 2022.

In questa fase, l'intervento riabilitativo di G. si è concentrato su obiettivi fondamentali per la prevenzione e gestione delle complicanze sia motorie e funzionali che cognitive e sociali. Sono stati implementati esercizi mirati a prevenire retrazioni muscolari e contratture, con un focus sull'allungamento muscolare e la mobilizzazione attiva e passiva. Particolare attenzione è stata rivolta alla corretta esecuzione dei passaggi posturali, al fine di prevenire deformità e migliorare la gestione del tronco e degli arti durante le attività quotidiane. Il mantenimento del cammino autonomo è rimasto uno degli obiettivi prioritari del trattamento, attraverso esercizi specifici volti a migliorare la resistenza muscolare, la coordinazione motoria e l'equilibrio. A livello cognitivo e comportamentale, è stato posto l'accento sul prolungamento dei tempi di attenzione e sulla capacità di concentrarsi su compiti specifici, in preparazione all'ambiente scolastico. In parallelo, sono state potenziate le abilità motorie fini, con particolare riferimento alla manipolazione e all'uso funzionale delle mani. Gli esercizi di grafomotricità hanno avuto un ruolo cruciale nella preparazione all'ingresso a scuola, favorendo lo sviluppo delle competenze necessarie per l'apprendimento della scrittura e per l'esecuzione di attività grafiche complesse. È stata strutturata una progressiva organizzazione del gioco, con un'enfasi sullo sviluppo di schemi di gioco più funzionali e finalizzati, e sulle capacità di interazione sociale e contatto visivo, tramite attività mirate a stimolare G. a sostenere lo sguardo durante le interazioni, utilizzando strategie di rinforzo positivo e giochi interattivi che attirassero la sua attenzione.

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8.3 Osservazione finale e trattamento

All’età di 6 anni, nella visita di controllo effettuata il 12 luglio 2023, G. ha presentato una condizione pressoché stabile, ad eccezione di un peggioramento delle retrazioni ai tendini d'Achille, di -10° a destra e -10° a sinistra. Dai test comunemente utilizzati per valutare la DMD G. ha ottenuto come punteggi:

• PUL:74/74, indice di una funzionalità degli arti superiori indenne;
• 6MWT: 332m;
• NSAA:14/34, indice di significative difficoltà motorie.

Durante questo controllo si è discusso del possibile inizio di terapia steroidea, che è stata iniziata in data 15 ottobre 2023 con la somministrazione di Deflazacort alla posologia di 22.75 mg/ml 14 gtt. a giorni alterni ed è stato prescritto l’utilizzo di doccette notturne.

Alla visita di follow-up effettuata nel gennaio 2024, G. ha presentato Ipovitaminosi D (20.5 ug/L), nonostante il trattamento con Didrogyl (2gtt al giorno), ed ha eseguito una visita cardiologica con ECG ed ecocardiogramma che hanno mostrato cuore normale in architettura e funzione, con FE: 64% e FC: 110 bpm. Dalla somministrazione dei test di routine, G. ha mostrato dei miglioramenti:

• 6MWT: 350m, con un incremento rispetto al controllo precedente in cui aveva effettuato 332m;
• NSAA: 22/34, con un miglioramento rispetto al controllo precedente in cui aveva ottenuto 14/34;
• 4SC: 3.08s senza appoggio.

Al controllo dell’aprile 2024 sono stati eseguite ECG ed ETT, che hanno mostrato cuore normale in architettura e funzione. Durante questo controllo è stato aumentato il regime di dosaggio del Deflazacort a 15gtt a giorni alterni ed è stata evidenziato un peggioramento delle retrazioni dei tendini d’Achille di -18° bilaterale. Dai test di routine effettuati, i risultati ottenuti hanno mostrato che le condizioni di G. sono rimaste pressoché stabili:

• PUL:74/74;
• 6MWT:350m;
• NSAA: 26/34, con un lieve miglioramento rispetto al controllo precedente in cui aveva ottenuto 22/34.

Dall’ultima valutazione, effettuata a luglio 2024, G., all’età di 7 anni, presenta dei miglioramenti negli apprendimenti e nelle funzioni esecutive oltre che nei tempi di attenzione e focalizzazione su un’attività. Dal punto di vista dell’interazione sociale si evidenzia un notevole miglioramento in quanto è stato osservato un incremento nella ricerca del contatto visivo e fisico, con una maggiore apertura verso le interazioni sociali ed una maggiore risposta al nome. Questo aspetto rappresenta un avanzamento importante rispetto alle valutazioni precedenti, in cui l’interazione sociale risultava fortemente limitata e caratterizzata da frequente evitamento del contatto oculare e da un utilizzo strumentale degli altri. Inoltre, si riscontra un miglioramento nelle capacità di coordinazione oculo-manuali e grafomotorie, oltre che nel gioco che risulta più funzionale e complesso. Nonostante i progressi complessivi, le capacità motorie di G. risultano ancora deficitarie, con difficoltà nelle coordinazioni cinetiche (cammino avanti-indietro, passo saltellato, salto ed attività con la palla) e dal punto di vista della motricità globale. Persiste la maggiore compromissione a carico del cingolo pelvico, con ridotta risposta antigravitaria a livello dell’emitronco sinistro, oltre che bacino fisso in retroversione a causa del marcato accorciamento degli ischiocrurali. Si riscontra un incremento della faticabilità di fronte ad attività fisica prolungata ed un lieve incremento dell'accorciamento muscolare della catena posteriore degli arti inferiori (maggiormente a sinistra), che limita l'estensione completa delle ginocchia ad anca flessa 90° ed alla dorsiflessione dell’articolazione tibiotarsica a ginocchio esteso. Per quanto riguarda la mobilità da decubito ed i passaggi posturali G. continua a manifestare difficoltà per le quali è necessario l’utilizzo degli arti superiori e l’adozione di schemi compensatori per sopperire alla debolezza muscolare (es. per alzarsi dalla posizione seduta si aiuta con entrambe le mani ed adduce le gambe portando i piedi in pronazione); il segno di Gowers è positivo, con ancora l'utilizzo di una sola mano per appoggiarsi e risalire in piedi. Il cammino risulta sempre autonomo e con andatura anserina, con maggiore tendenza a spostare il carico in punta di piedi ma che tende a diminuire in seguito a prompt verbale ed al lavoro di stretching agli ischio-crurali ed al tricipite surale; si mantiene velocità e simmetria del passo se viene fornita una minima guida con le mani e risulta possibile la DMD jog. Il carico monopodalico senza appoggio è migliorato rispetto alle precedenti valutazioni, con una durata di circa 7-8 secondi a sinistra e 6-7 secondi a destra. È stata inoltre osservata la capacità di trasferire il carico sul tallone destro, miglioramento che ha permesso una maggiore fluidità durante la salita-discesa delle scale. In particolare, la salita-discesa di scale avviene con alternanza del passo più fluida, richiedendo nella salita guida percettiva e un uso ridotto del corrimano, mentre nella discesa è ancora necessaria una guida percettiva e l'appoggio al corrimano, soprattutto con l’arto sinistro, a causa della limitata dorsiflessione dell’articolazione tibiotarsica. Permangono alcune difficoltà, tra cui l’impossibilità di eseguire il salto monopodalico e il salto a piedi uniti. Tuttavia, si registrano miglioramenti nelle performance durante i cambi di direzione multipli, nel cammino laterale e nel cammino posteriore, attività che G. è in grado di svolgere con una minima guida percettiva a livello del cingolo pelvico o delle mani. Dal punto di vista alimentare, sono stati effettuati dei progressi in quanto l’introduzione del cibo non avviene più solo esclusivamente attraverso il panino al burro e l’introduzione di liquidi avviene attraverso la bottiglietta. Nonostante ciò, G. continua ancora a manifestare una certa selettività alimentare, che si manifesta nella tendenza ad ingoiare rapidamente il cibo senza masticare, probabilmente a causa di un disagio correlato alla consistenza, ma non si evidenzia disfagia. Inoltre, è stata riscontrata un’ipersensibilità dentale osservabile durante i pasti, ad esempio nell’evitamento del contatto tra i denti e il ciuccio della bottiglia o nell’uso delle posate, che sembra influenzare ulteriormente il comportamento alimentare.

Dagli strumenti standardizzati utilizzati per monitorare i progressi, identificare le aree di difficoltà e ottimizzare l’intervento terapeutico, è emerso che:

• dalla scala NSAA, si evidenzia un miglioramento significativo, rispetto alla valutazione effettuata nel 2022, a livello delle capacità di equilibrio monopodalico, oltre che nell’equilibrio sui talloni, il cammino ed il sollevamento del capo da supino (Tabella IV):
• dalla Scala MRC, la compromissione della forza a livello dei vari distretti muscolari non mostra variazioni e rimane pressoché stabile, con un livello generale di forza uguale a 3, indice di capacità di eseguire movimenti contro gravità ma non contro resistenza (Tabella V);
• dall’APCM-2, G. mostra delle adeguate capacità di oculomozione, grafomotorie e prassico-costruttive, collocandosi al di sopra del 50°percentile. Risultano deficitarie le abilità di sequenzialità, movimenti di mani e dita, abilità manuali, gesti simbolici e movimenti orofacciali, che si collocano al di sotto del 50° percentile ma al di sopra del 10°; risultano invece gravemente compromesse le abilità di equilibrio e coordinazione e coordinazione dinamica, che si collocano al di sotto del 5° percentile. (Grafico 2). Rispetto alla valutazione effettuata nel 2022 G. mostra un peggioramento nell'area dell'equilibrio e della coordinazione, nell’oculomozione, nella coordinazione dinamica e nelle abilità manuali; si riscontra invece un miglioramento significativo nella sequenzialità, nelle abilità grafomotorie e nella abilità prassico-costruttive ed un lieve miglioramento nei gesti simbolici (Grafico 3).

NSAA
		Score	Commenti
1	Stare in piedi	2
2	Camminare (10m)	2
3	Alzarsi da sedia	1	Partendo da seduta più bassa
4	Stare su 1 gamba-D	2	Minimo prompt fisico
5	Stare su 1 gamba-S	2	Minimo prompt fisico
6	Salire gradino-D	2
7	Salire gradino-S	2
8	Scendere gradino-D	2	Con uso del corrimano
9	Scendere gradino-S	2
10	Supino a seduto	1	Con supporto degli arti superiori
11	Si alza da terra	1	Prono: 1-2 mani sul ginocchio
12	Solleva capo	2
13	Sta sui talloni	1
14	Salta	0
15	Saltella su gamba-D	0
16	Saltella su gamba-S	0
17	Correre	1	Marcia di Duchenne
	Totale	23

 Tabella IV. Scala NSAA effettuata nel 2024

 

Scala MRC   Gruppo muscolare	Grado 0-5   S D		Commenti
flessori collo	3
estensori collo	3
flessori spalla	3	3
estensori spalla	3	3
abduttori spalla	3	3
flessori gomito	3	3
estensori gomito	3	3
flessori anca	3	3
estensori anca	3	3	Non valutabile contro resistenza
abduttori anca	3	3	Non valutabile contro resistenza
adduttori anca	3	3	Non valutabile contro resistenza
flessori ginocchio	3	3	Non valutabile contro resistenza
estensori ginocchio	3	3	Non valutabile contro resistenza
dorsi flessori	4	3
flessori plantari	4	3

Tabella V. Scala MRC effettuata nel 2024

Grafico 2. Grafico rappresentante i risultati ottenuti dall'APCM-2 effettuata nel 2024.

Grafico 3. Grafico raffigurante i miglioramenti ed i peggioramenti dati dal confronto delle valutazioni APCM-2 effettuate nel 2022 e nel 2024.

Ad oggi il trattamento di G. è caratterizzato da un approccio multidisciplinare ed intensivo, che integra l’intervento neuropsicomotorio con quello fisioterapico e logopedico, al fine di rispondere in modo completo e mirato alle sue esigenze cliniche derivanti dalla patologia. L’obiettivo generale è quello di preservare e migliorare la funzionalità motoria, ridurre la selettività alimentare, potenziare le abilità cognitive e sociali, nonché mantenere una buona qualità della vita nel corso della progressione della malattia.

L’approccio neuropsicomotorio messo in atto è altamente individualizzato, con sessioni di intervento che seguono le esigenze di G., promuovendo una partecipazione attiva e mantenendo alta la motivazione. Il trattamento è incentrato sullo sviluppo e sul potenziamento delle abilità motorie fini e grossolane, della coordinazione e delle capacità cognitive e relazionali di G. ma anche sul rinforzo del gioco simbolico e della risposta al nome, sulle abilità visuo-costruttive, sul mantenimento e, ove possibile, miglioramento della forza muscolare e sulla mobilità articolare, riducendo al minimo le complicazioni secondarie legate alla progressione della patologia. In particolare, il lavoro effettuato è caratterizzato da:

• miglioramento della motricità fine: esercizi specifici per la prensione e la manipolazione di oggetti, volti a stimolare la coordinazione oculo-manuale e la precisione dei movimenti, considerando le difficoltà motorie legate alla patologia;
• sviluppo della motricità globale: attività mirate al miglioramento dell’equilibrio, della postura e della mobilità generale, utilizzando giochi dinamici, percorsi motori e attrezzature terapeutiche (come palloni e pedane basculanti) per stimolare il controllo del corpo e la pianificazione motoria;
• integrazione senso-motoria: esercizi che favoriscono l’integrazione delle percezioni sensoriali con l’attività motoria, al fine di migliorare la consapevolezza corporea e lo schema corporeo, essenziali per l'autonomia nelle attività quotidiane;
• supporto emotivo e relazionale: attività volte a facilitare la comunicazione, il contatto sociale e il gioco condiviso, con l’obiettivo di sostenere G. nel migliorare le abilità sociali e relazionali;
• potenziamento delle abilità grafomotorie: esercizi volti a migliorare l’impugnatura dello strumento grafico ed a rendere più fluido e preciso il tratto grafico, così da migliorare le capacità di scrittura;
• potenziamento abilità scolastiche: attività volte a potenziare le capacità di calcolo e ragionamento logico oltre che funzioni esecutive ed attenzione, così da favorire un buon funzionamento adattivo;
• esercizi di mobilizzazione passiva e attiva: fondamentali per prevenire rigidità articolare e contratture muscolari;
• esercizi di stretching muscolare: esercizi specifici per favorire l’allungamento muscolare, soprattutto a livello dei tendini d’Achille e dei muscoli degli arti inferiori, con particolare attenzione al mantenimento di una buona postura e all’evitare il sovraccarico muscolare, considerata la debolezza intrinseca della patologia;
• miglioramento della deambulazione: tramite esercizi assistiti, il trattamento mira a mantenere il più a lungo possibile la capacità di cammino autonomo, includendo anche attività per migliorare l’equilibrio, la coordinazione, i cambi direzionali e la resistenza alla fatica;
• controllo respiratorio: tramite tecniche respiratorie ed attività per migliorare la capacità polmonare e la forza dei muscoli intercostali e diaframmatici;
• training alimentare: attività volte a favorire un’adeguata alimentazione con una graduale progressione delle consistenze, migliorando la capacità di deglutizione e consentendo al paziente di adottare a un’alimentazione più varia.

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Conclusioni

La Distrofia Muscolare di Duchenne, pur essendo nota principalmente per il suo impatto sul sistema muscolare, si configura come una patologia multiorgano che coinvolge numerosi sistemi, tra cui il sistema nervoso centrale (SNC). Il deficit di distrofina, oltre a compromettere la funzione muscolare, influenza anche il corretto sviluppo e funzionamento cerebrale, con conseguenze che vanno oltre le sole manifestazioni motorie. Questo coinvolgimento a livello del SNC si traduce spesso in difficoltà cognitive e comportamentali, con un'incidenza maggiore di disturbi neuropsichiatrici rispetto alla popolazione generale. Tra questi, il disturbo dello spettro autistico (ASD) emerge come una delle condizioni più frequentemente associate alla DMD.

Il legame tra DMD e ASD evidenzia la complessità della patologia e la necessità di un approccio diagnostico e terapeutico integrato. L'ASD, caratterizzato da difficoltà persistenti nella comunicazione sociale e nella reciprocità interpersonale, associato alla presenza di comportamenti ristretti e ripetitivi, compromette ulteriormente lo sviluppo socio-relazionale e cognitivo del soggetto, già messo a dura prova dalla progressione della DMD. Per questo motivo, è fondamentale che il trattamento dei pazienti con DMD includa un approccio multidisciplinare che consideri sia gli aspetti fisici che quelli cognitivi e comportamentali ed in questa prospettiva il TNPEE rappresenta la figura che integra tutti i vari aspetti.

Il caso clinico del paziente G., affetto sia da DMD che da ASD, ha illustrato chiaramente le sfide e le opportunità offerte da un intervento terapeutico integrato. La gestione della duplice condizione ha richiesto un percorso riabilitativo multidisciplinare, che ha coinvolto diverse figure specialistiche e che si è focalizzato non solo sul miglioramento delle abilità motorie, ma anche sulla promozione delle competenze cognitive, comunicative e relazionali. La storia di G. dimostra come l'intervento precoce e specialistico, unito a un approccio terapeutico su misura, possa condurre a dei miglioramenti, influenzando positivamente la qualità della vita del paziente e della sua famiglia.

In conclusione, questa tesi ha evidenziato l’importanza di affrontare la Distrofia Muscolare di Duchenne non soltanto come una patologia muscolare, ma come una condizione complessa che richiede una gestione globale del paziente. L'integrazione delle difficoltà cognitive e neuropsichiatriche all'interno del piano terapeutico, soprattutto in presenza di comorbilità come l'ASD, è cruciale per offrire un supporto completo e migliorare l’autonomia e il benessere complessivo del soggetto ed il TNPEE rappresenta una figura essenziale in tale ottica. Questo approccio multidisciplinare non solo permette di affrontare le sequele fisiche della DMD, ma offre anche strumenti concreti per gestire le problematiche legate allo sviluppo cognitivo e relazionale, dimostrando come la sinergia tra competenze specialistiche possa fare la differenza nel trattamento di patologie complesse come la DMD.

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