Panoramica

La sindrome di Down (SD), o trisomia 21, è una condizione genetica causata dalla presenza di materiale cromosomico in eccesso del cromosoma 21. I tre meccanismi principali sono:

• Trisomia libera: un cromosoma 21 extra in tutte le cellule; rappresenta la grande maggioranza dei casi.
• Traslocazione Robertsoniana: il materiale del cromosoma 21 è legato a un altro cromosoma acrocentrico (di solito 14 o 21); ha implicazioni di ricorrenza familiare.
• Mosaicismo: coesistenza di linee cellulari con e senza trisomia; il quadro clinico può essere più attenuato e variabile.

La diagnosi prenatale può essere di screening (stima del rischio) o diagnostica (conferma citogenetica o genomica). Le decisioni vanno prese con un percorso di consenso informato, counseling non direttivo e rispetto delle preferenze della persona gravida.

Screening in gravidanza

Ecografia del primo trimestre e test combinato

Tra 11+0 e 13+6 settimane, quando la CRL è compresa fra 45 e 84 mm, si esegue l’ecografia con misurazione della translucenza nucale (NT) e la valutazione di altri marker (osso nasale, flusso nel dotto venoso, rigurgito tricuspide ove previsto dai protocolli), abbinata ai marcatori biochimici materni PAPP-A e hCG libera. Il “test combinato” offre una buona performance di screening per trisomia 21 e altre aneuploidie, con valori riportati in letteratura attorno all’82–90% di rilevazione a falsi positivi ~3–5% in contesti controllati. La qualità dipende da standard ecografici e biostatistici e dalle soglie adottate a livello di programma.

Ecografia del secondo trimestre

L’ecografia morfologica tra 18 e 22 settimane è raccomandata per tutte le gravidanze. Il riscontro di soft marker isolati (p. es. focus iperecogeno cardiaco, cisti dei plessi corioidei, plica nucale ispessita, femore o omero corti, lieve pielectasia) non è di per sé indicazione a test diagnostico se lo screening per aneuploidia è già negativo; in genere è sufficiente la rivalutazione contestuale al risultato di screening già eseguito e il counseling sul rischio residuo.

Screening con DNA fetale libero circolante (cfDNA, NIPT/NIPS)

Dalla decima settimana è disponibile lo screening non invasivo su sangue materno basato sull’analisi del cfDNA placentare. Per la trisomia 21 la sensibilità e specificità sono molto elevate (≈ >99% e >99% rispettivamente in numerosi studi), mentre il valore predittivo positivo varia con il rischio pre-test (età materna, storia, esito di altri screening). Il cfDNA resta uno screening: un risultato “ad alto rischio” va confermato con test diagnostico invasivo prima di decisioni cliniche importanti. Un esito non interpretabile (“no-call”, spesso per bassa fetal fraction) è associato a un rischio aumentato di aneuploidia e richiede counseling, rivalutazione ecografica e, spesso, offerta di test diagnostico.

Fattori che riducono la fetal fraction includono BMI elevato, prelievo troppo precoce, patologie autoimmuni e, in alcuni studi, terapia anticoagulante (eparina), che possono aumentare il tasso di risultati indeterminati. In gravidanza gemellare, le prestazioni per T21 sono incoraggianti ma con dati più limitati per T18/T13; sono necessari counseling e interpretazione prudente.

Panelli “espansi” e microdelezioni

Alcuni test cfDNA offrono l’analisi “genome-wide” di rare autosomal trisomies e microdelezioni. Per molte condizioni rare il valore predittivo positivo è modesto e può generare falsi positivi; diverse società scientifiche non raccomandano lo screening universale per microdelezioni o per malattie monogeniche via cfDNA al di fuori di contesti selezionati e di ricerca.

Diagnostica invasiva

Villocentesi e amniocentesi

La villocentesi si esegue in genere tra 10 e 13 settimane e campiona i villi coriali placentari; l’amniocentesi dal secondo trimestre (≥15 settimane) e campiona liquido amniotico. Entrambe consentono diagnosi citogenetica o genomica del feto. Gli approcci includono cariotipo, microarray cromosomico (CMA) e test mirati; la perdita fetale correlata alla procedura con operatori esperti è bassa (ordine di pochi per mille) nelle metanalisi contemporanee.

Quando preferire CMA ed esami avanzati

In presenza di malformazioni fetali all’ecografia, il microarray è raccomandato perché aumenta il tasso diagnostico rispetto al cariotipo. Se cariotipo e CMA sono normali ma persistono anomalie strutturali, in centri selezionati può essere proposto un sequenziamento dell’esoma fetale, previo accurato consenso informato.

Discordanze e limiti

Il cfDNA riflette il genoma placentare, quindi mosaicismo placentare confinato, mosaicismo materno o raramente condizioni materne (p. es. neoplasie) possono spiegare risultati cfDNA discordanti con il cariotipo fetale. La conferma diagnostica sul tessuto fetale chiarisce tali situazioni.

Ecografia: segni e marker

L’ecografia rimane centrale sia per la datazione, sia per la ricerca di marker e anomalie d’organo. Nel primo trimestre l’aumento dell’NT e l’assenza/ipoplasia dell’osso nasale aumentano il sospetto di T21. Nel secondo trimestre i “soft marker” isolati hanno valore aggiunto limitato se lo screening è negativo; l’attenzione si concentra su malformazioni maggiori (es. cardiopatie congenite, difetti del sistema nervoso centrale), che richiedono iter diagnostico dedicato.

Un’NT ≥3,5 mm al primo trimestre è indicazione a valutazione cardiaca fetale dedicata; in caso di sospetto o diagnosi di T21 è raccomandata un’attenta valutazione morfologica e cardiologica fetale data l’elevata prevalenza di cardiopatie congenite in questa popolazione.

Rischio di ricorrenza e implicazioni familiari

Dopo una gravidanza con trisomia 21 “libera”, il rischio in una successiva gravidanza è circa 1% oltre al rischio legato all’età materna (o il maggiore fra i due). Se la trisomia 21 è dovuta a traslocazione Robertsoniana, è indicato il cariotipo dei genitori. Con genitori normali, il rischio residuo è in genere ~2–3%; se un genitore è portatore, il rischio dipende dal sesso del portatore e dal cromosoma coinvolto: madre portatrice 10–15%, padre portatore ~1–3%. Nel rarissimo caso di traslocazione 21;21 bilanciata nel genitore, il rischio di figli con SD è virtualmente 100%.

Gestione ostetrica quando è sospetta o confermata la SD

• Counseling multidisciplinare non direttivo su diagnosi, prognosi, opzioni riproduttive e percorsi di cura.
• Valutazione d’organo accurata con attenzione al cuore (difetti settali atrioventricolari e altri difetti sono frequenti) e ad altri apparati.
• Follow-up della crescita fetale e pianificazione del parto in setting con neonatologia e cardiologia pediatrica disponibili se necessario.
• Presa in carico postnatale secondo linee guida pediatriche (udito, vista, tiroide, apnea ostruttiva del sonno, gastroenterologia, cardiologia, ecc.).

Quadro clinico: linguaggio rispettoso e aggiornato

È essenziale utilizzare una terminologia rispettosa e aggiornata. Espressioni storiche come “mongolismo/mongoloide” sono inappropriate e stigmatizzanti e non vanno usate. I tratti fisici possono includere ipotonia, fessura palpebrale obliqua in alto, piega palmare singola, staturetta; ogni persona è unica e può presentare tali caratteristiche in misura variabile o non presentarle affatto. Sono frequenti comorbidità gestibili (p. es. cardiopatie congenite, patologie tiroidee, otorinolaringoiatriche, oculari). L’aspettativa di vita nelle nazioni ad alto reddito è oggi mediamente superiore ai 55–60 anni, con variabilità legata alle comorbidità e al miglioramento dell’assistenza sanitaria. L’invecchiamento è associato a maggiore rischio di malattia di Alzheimer ad esordio più precoce.

Aspetti etici, consenso e privacy

Lo screening e la diagnosi prenatale devono essere offerti a tutte le persone in gravidanza con informazioni chiare su benefici, limiti e alternative. Il consenso informato e la decisione condivisa sono pilastri fondamentali, così come la tutela dei dati genetici (categoria speciale ai sensi del GDPR). È appropriato coinvolgere professionisti di genetica per counseling approfondito, soprattutto nei casi complessi.

Domande pratiche frequenti

• Lo screening negativo azzera il rischio? No. Riduce molto il rischio per i target del test, ma non lo azzera né copre tutte le condizioni genetiche.
• Un cfDNA “alto rischio” è una diagnosi? No. Serve conferma con villocentesi o amniocentesi.
• Cosa faccio con un “no-call” al cfDNA? È associato a rischio aumentato di aneuploidia: offrire counseling, ecografia accurata e considerare diagnosi invasiva; in alternativa si può ripetere il prelievo più avanti se appropriato.
• Gemellarità e cfDNA? Possibile, ma l’interpretazione è più complessa; le stime per T18/T13 sono meno robuste.

Tabelle di riferimento sintetiche

Confronto tra principali opzioni

Fonti e bibliografia

Selezione di linee guida, revisioni e documenti per approfondire:

• ACOG – Current Guidance su screening prenatale e cfDNA
• SMFM Consult Series #57 – Gestione dei soft marker isolati
• NHS FASP – Manuale dello screening (criteri CRL/NT, cut-off)
• ACOG – FAQ sui test diagnostici prenatali (CVS/Amniocentesi)
• ACOG – Infografica cfDNA
• ACOG – Consenso informato e decisione condivisa
• Salomon LJ et al., 2019 – Metanalisi rischio di perdita dopo amniocentesi/CVS
• Akolekar R et al., 2015 – Metanalisi rischio procedurale
• Malone FD et al., NEJM 2005 – Studio FASTER su test combinato
• Dar P et al., 2022 – Prestazioni cfDNA in popolazione a basso rischio
• Deng C et al., 2022 – Fetal fraction: fattori e gestione dei no-call
• Shree R et al., 2023 – Anticoagulanti e riduzione della fetal fraction
• AAP, 2022 – Sorveglianza sanitaria per bambini e adolescenti con SD
• Iulita MF et al., 2022 – Aspettativa di vita e Alzheimer nella SD
• ISUOG 2023 – Linee guida per lo screening cardiaco fetale
• Soster E et al., 2021 – cfDNA genome-wide: PPV per CNV e RAT
• ACOG – cfDNA per malattie monogeniche: non raccomandato routinariamente
• ACOG – Risorse su NIPT (include PB 226 e CO 693)
• De Falco A et al., 2024 – Rischio di ricorrenza e traslocazioni